Žiurkių mikroflora įtakoja pasireiškimą autoimuninėms ligoms • Yulija Kondratenko • Mokslinės naujienos apie "Elementus" • Mikrobiologija, imunologija, medicina

Žiurkių mikrofloros paveikia pasireiškimą autoimuninėms ligoms

Pelės linija NOD (kairėje), pasireiškusio 1 tipo cukriniu diabetu, pirmą kartą buvo išaugintas Japonijoje 1980 metais. Nuotraukos iš www.nature.com

Kanados, JAV, Vokietijos ir Šveicarijos mokslininkų grupė parodė tiesioginį ryšį tarp žarnyno mikrofloros sudėtį ir lytinių hormonų lygį pelėms, linkusioms į pirmojo tipo autoimuninį diabetą. Kuo žemesnis yra hormono testosterono kiekis, tuo mažesnis atsparumas šiai ligai, todėl moterys dažniau ją gauna nei vyrai. Tyrėjai taip pat parodė sugebėjimą pakeisti moters hormonų būklę, persodindami vyrų žarnyno mikroflorą. Dėl šios transplantacijos buvo galima sumažinti 1 tipo cukrinio diabeto paplitimą moterims.

Autoimuninių ligų atveju organizmo imuninė sistema, paprastai skirta apsaugoti nuo ligų sukėlėjų, dėl tam tikrų priežasčių pradeda atakuoti savo audinius. Tai gali atsirasti tiek gaminant antikūnus prieš savo kūno baltymus, angliavandenius ir nukleorūgštis, tiek su limfocitais, kurių tikslas – užmušti savo ląsteles. Dėl dar neišnagrinėtų priežasčių daugelis autoimuninių ligų yra daug dažniau nei moterų (2 pav.).Šios ligos yra sisteminė raudonoji vilkligė, išsėtinė sklerozė, reumatoidinis artritas.

Mokslininkai iš Kanados, JAV, Vokietijos ir Šveicarijos suvienijo, kad ištirtų šių skirtumų priežastis. Kaip savo studijų modelio jie pasirinko tam tikrą liniją laboratorinėmis pelėmis, kurie yra linkę į ligos pirmojo tipo cukriniu diabetu, – linija NOD (Nod pelių, ne nutukusių cukriniu diabetu pelės – "ne storas diabetu pelių"). Tokių pelių patelės serga daug dažniau nei vyrai. Ir nors vyras, skirtingai nei Nod pelės linijų, atsiradimo šios ligos nuo grindų dažnis yra nepriklausoma (žr. 2 pav.), NOD pelės linijos yra geras modelis studijuoja seksualinio polinkį mechanizmus iki autoimuninių ligų įvairovė.

Pav. 2 Jungtinių Amerikos Valstijų ir Europos moterų ir vyrų autoimuninių ligų dažnio palyginimas. X ašis vidutinis amžius, per kurį pacientas pasireiškia pirmieji ligos požymiai. Y ašis – Moterų procentas tarp šio amžiaus pacientų dėl įvairių ligų. Bazinis lygis – 50%, t. Y. Vienodas moterų ir vyrų dalis tarp pacientų. Raidės sutrumpintai įvairių autoimuninių ligų, įskaitant diabetą I tipo (T1D, 1 tipo diabeto), sisteminės raudonosios vilkligės (SLE, sisteminė raudonoji vilkligė), išsėtinės sklerozės (MS, išsėtinė sklerozė), reumatoidinio artrito (RA, reumatoidinis artritas), sklerodermija (SSC, sisteminė sklerozė (sklerodermija)), tireoiodit (TH, tiroiditas).Atkreipkite dėmesį, kad, skirtingai nuo kitų autoimuninių ligų, I tipo diabetas vienodai pasitaiko moterims ir vyrams. Schema iš Carole Ober, Dagan A. Loisel ir Yoav Gilad apžvalgos Gamtos apžvalgos Genetika

1 tipo cukrinis diabetas yra liga, kuria susidaro nepakankamas insulino kiekis, todėl pacientų cukraus kiekis kraujyje nuolat didėja. Insulinas stimuliuoja kraujo gliukozės ląstelių įsisavinimą; ir insulino trūkumas kraujyje išlieka nepakankamai gliukozės perteklius. Gliukozė yra pagrindinis ir visuotinis kūno energijos šaltinis, todėl jo nepakankamas patekimas į ląsteles sutrikdo metabolizmą. Insulinas gamina specialias kasos ląsteles, formuoja grupes – vadinamąsias Langerhans saleles. Insulino trūkumas gali atsirasti dėl šių ląstelių mirties dėl streso, virusinės infekcijos ar autoimuninių ligų.

Paprastai imuninę sistemą reikia suaktyvinti tik nurijus šalutines medžiagas, kurios gali rodyti bakterinę ar virusinę infekciją – antigenus (pavyzdžiui, bakterijų ląstelių sienelių komponentus).Antikūnai gaminami tokiems antigenams – specialios molekulės, kurios atpažįsta antigenus ir jas labai tiksliai sujungia. Antikūnų jungimasis prie antigenų sukelia sudėtingą biocheminių reakcijų kaskadą, o tai lemia užsienio mikroorganizmų sunaikinimą. T-limfocitai, kurie sunaikina ląsteles su išoriniais antigenais ant paviršiaus, taip pat reaguoja į antigenų išvaizdą.

Autoimuninės ligos yra klaidingas kūno pačių molekulių, kaip imuninės sistemos antigenų, pripažinimas. Šiuo atveju imuninė sistema pradeda atakuoti kūno ląsteles, jas paimdama kaip infekcines medžiagas. Kasos autoimuninio kasos uždegimo atveju T limfocitai patenka į Langerhans saleles ir sunaikina jų ląsteles, o autoimuniniai antikūnai susidaro prieš salelių antigenus, įskaitant insuliną.

Tai yra cukrinis diabetas, kurį sukelia imuninės sistemos patologija, ir tyrinėtojai. NOD pelių liga vystosi taip pat kaip ir žmonėms: prasideda Langerhans salelių antikūnų, taip pat ir insulino antikūnų gamyba, ir kasos gali nustatyti limfocitus, dėl kurių salelių ląstelės miršta.

Ankstesniuose tyrimuose buvo žinoma, kad diabetu moterų NOD pelių dažniau nei vyrams, kastruotuose vyriškuose dažniau negu įprastų, ir kad antrosios dozės vartojimas moterims – hormonai, kurie vyrams pagaminami daug didesniu kiekiu nei moterys, sumažina šios ligos paplitimą patelėms. Taip pat buvo žinoma, kad pirmojo tipo diabeto dažnis šioje pelių linijoje teigiamai koreliuoja su jų būsto higieninėmis sąlygomis, ty pelėmis, kurios laikomos steriliose sąlygose (nesant mikroorganizmams), dažniau serga labiau nei kiti. "Mokymas" imuninę sistemą pelėms reguliariai įvedant bakterijų antigenų sumažino ligų paplitimą. Visi šie faktai parodė, kad tiek hormoninių, tiek bakterijų veiksnių vaidmuo plėtojant pirmojo tipo autoimuninį diabetą.

Siekdami ištirti mikroorganizmų vaidmenį didinant vyrų atsparumą I tipo diabetui, mokslininkai iškėlė pelių įvairiomis sąlygomis: 1) jei nėra patogeninių mikroorganizmų arba 2) visiškai steriliose sąlygose, kai apskritai nėra mikroorganizmų.Paaiškėjo, kad vyrai, laikomi visiškai steriliose sąlygose, serga I tipo diabetu taip dažnai, kaip ir moterys. Tuo pat metu vyrai, kurie gyveno ne tik patogeniškiems mikroorganizmams, paprastai, dvigubai retai, kaip moterys, sirgo. Tai parodė, kad tam tikras mikroorganizmas buvo atsakingas už pirmojo tipo autoimuninį diabetą, kuris nebuvo visiškai sterilus, tačiau išliko be patogenų (3 pav.).

Pav. 3 Pirmojo tipo autoimuninio diabeto ligų procentas pelėms, kurioms nebuvo patogenų (A) arba visiškai steriliomis sąlygomis (In) Nustatyta, kad be ligos sukėlėjų iki 40 savaičių, pusė vyrų (žalia kreivė) nei moterų (raudona kreivė) Jei laikomasi visiškai sterilių sąlygų, vyrų (geltona kreivė) Sumažėjo taip dažnai, kaip moterys (mėlyna kreivė) Toks didelis ligų procentas paaiškinamas tuo, kad tyrimai buvo atliekami specialioje linijos laboratorinių pelių, linkusių į pirmojo tipo autoimuninio diabeto (NOD linijos) ligą. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Jei steriliosiomis sąlygomis laikomoms pelėms skiriama vadinama "pakeista Schedler flora" – aštuonių mikroorganizmų rinkinys, kuris gali iš dalies pakeisti trūkstamą žarnyno mikroflorą, vyrams buvo tendencija atstatyti normalų atsparumą 1 tipo diabetui, kuris patvirtino hipotezes apie mikrofloros vaidmenį formuojant tokį pasipriešinimą.

Ištyrus skirtingose ​​sąlygose laikomų pelių hormonų būklę nustatyta, kad moterys laikomos sterilios, testosterono lygis buvo didesnis, palyginti su patelėmis, esančiomis nesant tik patogeniškiems mikroorganizmams (4 pav.). Vyrams situacija buvo pasikeitusi: steriliosiomis sąlygomis buvo mažiau testosterono. Taigi, buvo įrodyta, kad mikroorganizmai veikia eksperimentinių pelių hormoninį būklę.

Pav. 4 Testosterono gamybos priklausomybė nuo pelių nuo jų turinio sąlygų – patogenų (SPF) arba visiškai sterilių sąlygų (GF) nebuvimo sąlygos. Galima pastebėti, kad vyrai (M) gamina daugiau testosterono, kai jie yra laikomi, nes nėra patogenų, o moterys (F) gamina daugiau steriliomis sąlygomis. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Tyrėjai išanalizavo žarnyno mikroflorą skirtingų amžiaus piktogramose ir nustatė, kad seksualiniai mikrofloros sudėties pasikeitimai prasiskverbia tik iš tam tikro pelių amžiaus. Siekiant patikrinti, ar padidėjęs pirmojo tipo vyriškos lyties diabetu pasipriešinimas sukelia būtent jų specifinę mikroflorą, suaugusių patinų bakterijos buvo persodintos jaunoms moterims. Šių moterų mikrofloros tyrimas po tokio transplantacijos parodė, kad jų mikroflora skiriasi nuo vyrams būdingos charakteristikos ir būdinga moterims.

Buvo galima parodyti, kad žarnyno mikrofloros transplantacija tarp patinų ir moterų sukelia hormoninio būklės pokyčius (5 pav.), Būtent, kad žymiai padidėja testosterono kiekis kraujyje. Skirtingumas išlieka kelias savaites po mikrofloros transplantacijos. Tyrėjai taip pat parodė, kad toks padidėjęs testosterono kiekis, kurį sukelia mikrofloros transplantacija, neturi įtakos recipientų patelių vaisingumui.

Pav. 5 Moterų, kurie buvo transplantuojami iš įvairių donorų mikrofloros, hormoninio būklės pokyčiai. Galima pastebėti, kad kai vyriškosios lyties mikrofloros transplantacija moteryse, kurioms yra naudinga, testosterono koncentracija padidėja, bet laikui bėgant šie skirtumai išnyksta. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Norint įvertinti mikrofloros poveikį bandomųjų gyvūnų metabolizmui, mokslininkai ištyrė jų 183 metabolitų masės spektrometrijos duomenis. Paaiškėjo, kad tirtų metabolitų kiekis praktiškai nesiskiria vyrams ir moterims, jei jie laikomi visiškai steriliose sąlygose. Tačiau sąlygomis, kuriose nėra tik patogeninių mikroorganizmų, pastebimi reikšmingi vyrų ir moterų metabolizmo skirtumai. Jie yra labiausiai išreikšti glicerofosfolipidų ir sfingolipidų kiekiu. Daugelio šių medžiagų turinys taip pat skiriasi vyrų ir moterų organizmuose (žr. K. Mittelstrass ir kt., 2011 m. Seksualinių dimorfizmų atskleidimas metaboliniuose ir genetiniuose biologiniuose žymenyse), todėl galbūt šie metabolizmo lyties skirtumai yra evoliuciškai konservatyvūs.

Paaiškėjo, kad vyrų mikrofloros transplantacija patelėms daro įtaką patelių patelių metabolizmui; tačiau šie pokyčiai nyksta, kai antrojo receptorių antagonistai įvedami, kurie blokuoja signalų perdavimą androgenais moterims. Taigi, buvo įrodyta, kad mikrofloros poveikis eksperimentinių pelių metabolizmui atliekamas tik per hormonus turinčius androgenus.

Vyrų mikrofloros transplantacija padarė moterys-recipientą daug labiau atspari 1 tipo diabetui (6 pav.).Šis padidėjęs pasipriešinimas išnyko androgenų receptorių antagonistais, kurie patvirtino hormoninės sistemos, kaip tarpinės, per kurią perduodama mikrofloros įtaka šeimininkės organizmui, vaidmenį.

Pav. 6 Pirmojo tipo autoimuninio diabeto ligų procentas paprastose moterims (juoda kreivė), moterys, kurios transplantavo kitų moterų mikroflorą (raudona kreivė) ir moterys, kurios transplantavo vyrų mikroflorą (mėlyna kreivė) Galima pastebėti, kad iki 35-osios savaitės mažiausiai gyvūnų pateko moterys, kurios transplantavo vyrų mikroflorą. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Norint ištirti tokio atsparumo autoimuniniam diabetui mechanizmą, mokslininkai išmatavo insulino antikūnų kiekį eksperimentinių gyvūnų kraujyje (7 pav.). Paaiškėjo, kad moterims, su kuriomis transplantavo vyrų mikroflorą, tokių antikūnų yra mažiau, nei įprastų patelių kraujyje. Taigi, buvo nustatyta bent viena iš priežasčių, kodėl buvo nustatyta, kad vyrai ir moterys, transplantuotos į vyrų mikroflorą, mažiau linkusios į autoimunines ligas, buvo rasta.

Pav. 7 Antikūnų prieš insuliną kiekis skirtingose ​​eksperimentinės moterų pelių grupėse.Matoma, kad moterims, kurioms transplantuota vyrų mikroflorija, antikūnų prieš insuliną lygis yra labai mažas (mėlyna juosta) Moterims, kurios transplantavo vyrų mikroflorą, tuo pat metu jie įvedė androgenų receptorių blokatorių (geltonas baras), taip pat buvo daug antikūnų, pavyzdžiui, moterų, kurios transplantavo kitų moterų mikroflorą (raudona juosta), taip pat moterims, kurioms nieko nebuvo persodintos (juodas baras) Moterims, kurios buvo švirkščiamos su vyriškomis ląstelėmis, o ne jų mikroflora, antikūnų prieš insuliną lygis taip pat buvo didelis (žalia juosta) Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Mokslininkai taip pat tyrė, ar mikroflora veikia T-limfocitų "agresyvumą", sukeliančią Langerhans salelių ląstelių mirtį. Norėdami tai padaryti, tirtų pelių T-ląstelės buvo persodintos į kitus gyvūnus ir palyginti laiką, po kurio jie sukurs diabetą. Buvo parodyta, kad moterų T-ląstelės, kurios gavo vyrų mikrobiotą, sukelia pirmojo tipo diabetą žymiai vėliau nei įprastų patelių T-ląstelės, tai yra vyriškų mikroflorų, limfocitai mažiau linkę į autoimuninę agresiją.

Taigi šiame darbe parodyta mikrofloros sudėties, hormoninio būklės, metabolizmo ir polinkio į autoimunines ligas pasireiškimo NOD pelėse santykis.Nustatytos pirmojo tipo autoimuninio diabeto atvejų lytinių skirtumų priežastys ir įrodytas lytinių hormonų vaidmuo formuojant tokius skirtumus.

Autoriai pažymi, kad asmuo nesiskiria nuo 1 tipo cukrinio diabeto atvejų vyrams ir moterims, galbūt dėl ​​to, kad dauguma žmonių vaikystėje vystosi 1 tipo cukriniu diabetu, net dar prieš susidarant lytinių skirtumų mikrofloros sudėčiai. Tačiau yra duomenų, kad pacientams, sergantiems įvairių autoimuninių ligų, yra mikrofloros pusiausvyros sutrikimas (žr. Christopher T. Brown ir kt. 2011 m. 1 tipo cukrinio diabeto grybų mikrobiologinė analizė ir Daniel N. Frank ir kt. ., 2011. "Žmogaus disbiozės biologinės ir klinikinės reikšmės tyrimas"), kuris rodo, kad svarbu ištirti šį faktorių ir jo įtakos organizmo būklei mechanizmus.

Šaltinis: Janet G. M. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Leah M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Gimdyvių mikrobiominio vaisto hormonų priklausomojo autoimuninio reguliavimo lyties skirtumai // Mokslas. 2013. V. 339. P. 1084-1088.

Julija Кондратенко


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: