Virusų patogeniškumo pobūdis

Virusų patogeniškumo pobūdis

Vadimas Agolis
"Gamta" №5, 2015

Apie autorių

Vadimas Izrailevičius Agolis – narys korespondentas Rusijos mokslų akademijos ir Rusijos medicinos mokslų akademijos, biologinių mokslų daktaras, poliomielito ir virusinio encefalito instituto vyriausiasis mokslinis bendradarbis. MP Chumakov, Fizikinės-cheminės biologijos mokslinio instituto katedros vedėjas. A. N. Белозерский МГУ. Mokslinių interesų sritys yra molekulinė biologija ir virusų genetika.

Manoma, kad virusai (iš lotynų. virusas – nuodai) – kažkas bjaurus, sukelia tam tikrų problemų. Bet tai klaida. Virusai yra pagrindiniai laukinės gamtos kūrėjai ir jo evoliucijos varikliai.

Kas pirmas įvyko – virusas ar ląstelė? Ilgą laiką buvo labai logiškas požiūris: kadangi virusai yra įpareigoti parazitai ir negali reprodukuoti be ląstelės, jie turėjo pasirodyti vėliau. Apskritai buvo manoma, kad virusai yra kažkas panašaus į "išbėgęs", "beprotiškų" genų. Tačiau atvirkštinis vaizdas dabar yra plačiai paplitęs – ląstelės išsivystė iš virusų.

Vienas iš pagrindinių prieštaravimų hipotezei, kad virusai "išbėgo" iš ląstelių, yra tai, kad virusinės genetinės sistemos yra daug įvairesnės nei ląstelės. Kaip žinoma, ląsteliniai organizmai turi tik dvigubą grandinę – linijinius arba apskritus – DNR genomus.Ir viruso genomą gali atstovauti tiek vienos, tiek dviejų grandžių RNR arba DNR molekulės, linijinės arba apskritos. Taip pat yra sistemų, naudojančių atvirkštinę transkripciją. Taigi, retrovirusuose (pvz., Kai kuriems onkovirusams, ŽIV) ir paretaravirusams (hepatito B virusams, žiedinių kopūstų mozaikoms ir kt.) Viena iš genomo DNR grandinių sintezuojama RNR šablone. Virusuose, skirtingai nuo korinių organizmų, teoriškai įmanoma realizuoti galimus genetinės informacijos saugojimo ir išrašymo būdus [1].

Antrasis svarbus argumentas prieštaraujant, kad virusai bus išvestos iš ląstelių, yra tas, kad yra daug virusinių genų, kurie nėra aptikti ląstelių organizmuose. Korinio organizmai ne tik kilę iš virusų, bet ir paveldėjo iš jų (ir toliau paveldėti) daug savo genetinės medžiagos. Ypatingas susidomėjimas šiuo aspektu yra endogeniniai virusai (RNR genomo dalys arba DNR virusai, įterpti į ląstelių genomą), tarp kurių dominuoja retrovirusų atsiradę genai. Manoma, kad žinduoliai paveldėjo daugiau nei pusę genomo iš virusų ir jų artimiausių giminių – egoistinių genetinių elementų, tokių kaip plazmidės ir transposonai. Taigi, virusai – žmogaus tėvai.Dažnai endogeninių virusų genų sekos, kurios yra gausios žmogaus genomoje, yra pakeistos ir nebenaudojamos baltymų. Yra rimtų priežasčių manyti, kad tokios sekos yra susijusios su ląstelių genų darbo reguliavimu, nors dažnai jų specifinės biologinės funkcijos nėra žinomos. Tačiau mes žinome kažką svarbaus: pavyzdžiui, sincitiko baltymas, kuris yra užkoduotas vieno endogeninio retroviruso voko geno, yra būtinas ląstelių suliejimui pluošto formavimosi metu [2]. Todėl nei žmogus, nei placentos gyvūnai negalėjo gimti be šio endogeninio viruso. Yra dar vienas svarbus pavyzdys. Nustatyta, kad vienos iš endogeninių virusų genomo komponentas kai kuriose centrinės nervų sistemos srityse kontroliuoja proline dehidrogenazės ekspresiją [3]. Galbūt šis fermentas buvo svarbi žmogaus smegenų evoliucija. Jei sutrikę šio fermento išraiškos mutacijos, atsiranda protinių ligų, įskaitant šizofreniją. Taip pat svarbūs yra virusai ir jų artimieji, žaidžiantys horizontalaus ląstelių genų pernešimo metu – iš vieno organizmo į kitą.

Tačiau, nepaisant pagrindinio evoliucijos vaidmens, virusai buvo dažniausiai žinomi kaip žmonių, gyvūnų ir augalų patogenai (beje, jie buvo pirmą kartą atrasti). Ir tada mes aptarsime viruso patogeniškumo pobūdį. Virusai (ypač eukariotieji virusai) neturi specialaus "noro" pakenkti priimančiam asmeniui, o dar labiau jį nužudyti. Ir daugeliu atvejų virusai gana taikiai ir draugiškai egzistuoja su ląstelėmis. Kodėl daug virusų yra toks piktas? Įprastas paaiškinimas yra tai, kad užkrėstos ląstelės patologiją sukelia "išteklių" (materialinės ir struktūrinės) "grobimas", kurį virusas nukreipia į savo reprodukcijos poreikius. Tačiau didžiausia žala gali atsirasti dėl nesuprantamų šeimininkų apsauginių veiksmų ir virusų apsauginės veiklos, kuri nėra tiesiogiai susijusi su jų reprodukcija.

Apsaugos ir apsaugos mechanizmai

Kokie yra pagrindiniai užkrėstos ląstelės gynybos mechanizmai? Tai yra įgimto imuniteto komponentai: RNR (viruso ir ląstelių) skilimas, baltymų sintezės (tiek viruso, tiek ląstelių) slopinimas, savistabdymas (apoptozė ir kitos užprogramuotos mirties rūšys) ir, galiausiai, uždegimas.Tiesą sakant, daugybė virusų nustatė jų egzistavimą dėl dėl jų uždegimo (encefalito, pneumonijos ir tt). Ląstelė kovoja su virusu, sutrikdydama savo medžiagų apykaitą ir (arba) struktūrą, o jos apsauginiai mechanizmai paprastai savaime kenkia. Mes galime pasakyti, kad žmogus, miręs nuo poliomiesčio (miršta mažiau nei 1%), užmušė save kovodamas su infekcija.

Atsižvelgiant į ląstelių apsaugą, virusų raida sukuria apsaugą, o tarp viruso ir ląstelės yra ginklavimosi varžybos. Šios lėšos pirmiausia nukreiptos prieš bendrąsias medžiagų apykaitos procesus, kuriais grindžiama ląstelių gynybinė reakcija. Tai vėl slopina ląstelių RNR ir baltymų sintezę, sutrikdo intracellular infrastruktūrą ir ląstelių transportavimą, slopina arba, priešingai, sukelia apoptozę ir kitus mechanizmus, kurie sukelia užprogramuotą ląstelių mirtį. Taigi antivirusinė viruso strategija daugeliu atžvilgių yra panaši į ląstelių apsauginį elgesį. Figuratively kalbant, kovotojai naudoja tas pačias technologijas, plakdami tose pačiose vartuose. Pavyzdžiui, ląstelė, slopindama virusinių baltymų sintezę, naudoja interferoną ir, slopindama jos susidarymą, virusas savo ruožtu slopina baltymų sintezę ląstelėje. Priklausomai nuo aplinkybių, nauda yra viena ar kita pusė.Pasirodo, pagrindinis indėlis į patologiją yra ne viruso reprodukcija kaip tokia, o ląstelių apsaugos ir virusinės apsaugos konfrontacija. Fitopatologijoje terminas "tolerancija" jau seniai egzistuoja: patogeniškas virusas gali aktyviai padauginti į užkrėstą augalą, nesukeliant skausmingų simptomų.

Toliau aptarta RNR turinčių virusų (tai yra paprastesnis pavyzdys). Kaip RNR virusas, įsiskverbiantis į ląstelę, parodo jo buvimą? Ir kaip ląstelė žino, kad virusas į jį įsiskverbia? Pagrindinė ląstelių "supranta" savybė – tai virusinė dvikryptė RNR, kuri iš principo gali būti suformuota neinfekuotoje ląstelėje, bet ne tokiuose kiekiuose ir vietose. Kai kuriais atvejais ląstelė taip pat atpažįsta viengubą virusinę RNR ir kartais (daug rečiau) virusinius baltymus. Svarbu, kad virusinės RNR atpažinimas nebūtų specifiškas: "jaučęs" dvipusį RNR, ląstelė gali "galvoti", kad virusas pateko į jį, bet kuris iš jų – jis nežino. RNR yra užfiksuotas dviejų tipų jutikliais: panašiai (iš anglų kalbos. panašus į pinigus ir iš jo. rinkliava – puikūs) receptoriai ir specializuotos RNR helikozės. Jie apima daugybę apsauginių mechanizmų transkripcijos lygiu, įskaitant interferono susidarymą.Be to, "atlikėjams" jau žinomos virusinės RNR – PKR baltymo kinazės, kuri priklauso nuo dvikobės RNR, kuri fosforilina tam tikrus vertimo iniciacijos veiksnius, tokiu būdu slopindama baltymų sintezę; oligoadenilato sintetazę (OAS), kuri aktyvuoja RNazą, skaldančią RNR; RNR trukdžių sistema, dėl kurios sumažėja RNR ir trukdoma jo transliacijai.

Kadangi virusas yra pripažintas nekonkretišku, ląstelė negali žinoti savo "ketinimų". Apskritai, bet kokio galimo viruso atveju neįmanoma įsivaizduoti individualios įgimtos apsaugos sistemos. Tai reiškia, kad ląstelė gali kovoti su virusu tik taikydama standartines technologijas. Taigi jos gynybiniai veiksmai dažnai yra neproporcingi grėsmei. Tačiau jei apsauginės ląstelių reakcijos yra tokios nespecifinės, kodėl skirtingi virusai sukelia skirtingas ligas? Pirma, kiekvienas virusas gali užkrėsti tik tam tikrų specifinių organizmų ląstelių tipą. Taip yra dėl to, kad tam, kad įsiskverbtų į ląstelę, jis turi sąveikauti su "tinkamais" širdies receptoriams. Be to, virusų dauginimui reikia tam tikros intracellular aplinkos (dažnai reikia tam tikrų ląstelinių baltymų).Antra, nors gynybinės ląstelių reakcijos yra standartinės, viruso apsauga daugiausia yra individuali, nors ji nukreipta prieš standartinius ląstelių mechanizmus.

Augaluose RNR trukdžiai atlieka labai svarbų vaidmenį kaip antivirusinis mechanizmas. Dvisluoksnis yra suformuotas iš virusinės RNR (svarbus faktorius, pagal kurį ląstelė sužino apie viruso buvimą). Su dalyvaujančiomis RNR trukdžių sistemos sudedamosiomis dalimis – Dicerio fermentu, kuris nukopija šią dvigubos raumens RNR į fragmente 21-25 nukleotidų ilgio, o tada RNRK baltymo kompleksas RISC – galų gale susidaro viengubos trumpos RNR fragmentai. Hibridizuojant virusinę RNR, jie gali sukelti jo skilimą arba slopinti jo vertimą. Toks gynybos mechanizmas yra veiksmingas, tačiau jis gali sugadinti pačią ląstelę, o tai aiškiai matoma viroidų pavyzdyje. Tai augalų patogenai, trumpi (keli šimtai nukleotidų) apskritimo viengubos RNR molekulės, kurios nėra padengtos baltymų sluoksniu. Viroidai nekoduoja baltymų, tačiau gali sukelti sunkius užkrėstų augalų simptomus. Taip yra todėl, kad ląstelė yra apsaugota. Dėl to atsirandanti viroidinė dvikomponentis RNR yra veikiama visų sistemos komponentų.Dėl to susidaro RNR trikdžiai, vienos grandinės RNR fragmentai, kurie hibridizuojasi ne tik su virusine RNR, bet ir su ląsteline. Tai lemia jo susilpnėjimą ir ligos simptomų atsiradimą. Tačiau daugelis augalų virusų koduoja daugybę baltymų, kurie trukdo RNR trukdžiams (RNR slopinimo virusų slopikliai – VSR) Jie arba slopina viruso RNR pripažinimą ir skilimą, arba slopina RISC komplekso susidarymą ir veikimą. Todėl šie VSR baltymai gali sutrikdyti fiziologiškai svarbių (ne virusinių) RNR trikdžių mechanizmus, sukeliančius patologinius simptomus.

Saugumas "-bels

Apsauga nuo virusų, ypač pikornavirusų – mažų RNR turinčių patogenų, daugiausia priklauso nuo tokių baltymų. Ši didelė grupė visų pirma apima poliomielito, hepatito A, snukio ir nagų ligos sukėlėjus ir kt. Šių virusų ypatumas yra tas, kad, išskyrus retais atvejais, jų baltymai sintezuojami kaip vienas poliproteinas, iš kurio jie sudaro atskirus brandžius baltymus. Tarp jų yra trys grupės. Pirmasis susideda iš pagrindinių baltymų – gyvybiškai svarbių, su fiksuota funkcija,tiesiogiai palaiko viruso dauginimąsi: nuo RNR priklausomos RNR polimerazės, reikalingos viruso genomui replikuoti; kapiliariniai baltymai, kurie sudaro viruso apvalkalą; proteazės, susijusios su poliproteino konversija į subrendusius baltymus; VPg baltymas (viruso baltymo genomo susiejimas – viruso baltymas, susietas su genomu), kuris naudojamas kaip sėkla RNR molekulių sintezei; helikazė yra labai vertingas fermentas, kurį turi visi pikornaviroziai, tačiau jis neveikia labai aiškiai. Antroji grupė taip pat apima gyvybiškai svarbius baltymus, tačiau atlieka "pagalbinius" darbus – hidrofobinius baltymus, "vadovus" 2B ir 3A. Jie nukreipia pagrindinius baltymus į jų paskirties vietas ir padeda sukurti optimalią inkstų ląstelių aplinką viruso reprodukcijai. Trečioje grupėje yra lyderis baltymų L, kuris buvo atrastas mūsų laboratorijoje prieš 30 metų [4] ir baltymas 2A; Mes juos vadinome "saugumu" -proteinais (saugumas – saugumas) [5]. Tai specializuotas kovos su ginklais "ginklas" picornavirusų. Apskritai visos šios trys baltymų klasės gali kovoti su ląstelės gynybos mechanizmais. Bet "pagrindiniai baltymai" ir "vadovaujantys" baltymai užsiima šiuo "neakivaizdiniu" darbu, nes jie turi kitų svarbių pareigųkurie turėtų atitikti jų struktūrą ir funkcijas. Todėl jų gynybinius pajėgumus riboja būtinybė atlikti pagrindinius darbus. Tačiau specialistai specialistai dirba "visą darbo dieną" – evoliucija "samdė" juos tiksliai "apsaugai" (vėliau kai kurie iš jų "išmoko" ką nors padaryti). Kad galėtų vykdyti savo pareigas, jie gali turėti bet kokią būtiną struktūrą [6].

Schemos poliproteinas (pirmtako baltymas) pikornavirozės

Viena iš svarbiausių saugumo "baltymų" funkcijų yra ta, kad jos dalyvauja nustatant infekuotų ląstelių likimą. Yra daug įvairių variantų mirties, tačiau du pagrindiniai, labiausiai žinomi mechanizmai yra nekrozė ir apoptozė, kurios skiriasi jų morfologinėmis ir biocheminėmis savybėmis. Su nekroziu, ląstelė yra lizuota, jos turinys išpilamas į ekstraląstelinę erdvę. Apoptozės metu jos paviršiuje susidaro aiškiai apibrėžtos iškyšos, jos DNR skilinama prie nukleozominių fragmentų, ir galiausiai ląstelė yra suskaidyta į atskirus apoptozinius korpusus, kuriuos riboja plazmos membrana. Labai svarbu, kaip ląstelė mirs.Nekrozė vystosi apsauginį uždegimą, tačiau virusas palieka ląstelę ir plinta. Apoptozės metu viruso plitimas yra ribotas ir paprastai nėra uždegiminės reakcijos. Užkrėstos ląstelės mirtis, kaip taisyklė, yra savęs aukos aktas, ribojantis viruso dauginimąsi.

Mes nustatėme, kad infekcija su pikornavirozėmis, ypač poliomielito virusu (poliovirusu), apima ląstelių apoptozės programą [7]. Tai vyksta vienu iš klasikinių būdų, kai citochromas palieka mitochondrijas c ir aktyvuojamas proteolitinių fermentų kaspėjos kaskadas [8]. Tačiau, kita vertus, paaiškėjo, kad virusai turi antiapoptozinį mechanizmą – gebėjimą slopinti ląstelės apoptozę [7]. Taigi, HeLa ląstelės, užkrėstos poliovirusu ar encefalomiokardito virusu (taip pat pikornavirusu), miršta su nekrozės požymiais. Tačiau jei išjungsite antiapoptozinį "ginklą" (slopinsite virusinių baltymų sintezę), ląstelė mirs nuo apoptozės (savęs aukos). Abu virusai yra tokie ginklai "saugumas" -Belki. Tačiau encefalomiokardito virusu šis lobis pasirodo L-baltymas [5], o poliovirusas – 2A-baltymas [9]. Lyderio baltymas neturi fermentinio aktyvumo, o 2A-baltymas yra proteazė.Jie neturi nieko bendro nei struktūriškai, nei biocheminiai, tačiau jie abu turi antiopoptozinį poveikį, pagrįstą skirtingais molekuliniais mechanizmais.

Polio viruso modelis. Foto: virology.wisc.edu

Kitas kovos su gynyba mechanizmas pikornavirusinių baltymų saugumui yra branduolinio citoplazminio transporto sutrikimas [10-12]. Mes parodėme, kad, kai užsikrėtę šiais virusais, padidėja branduolinės membranos pralaidumas ir sutrinka aktyvus makromolekulių mainai tarp citoplazmos ir branduolio. Ir jei ląstelių struktūra yra pažeista, ji negali apimti savo reguliavimo mechanizmų kovai su virusu. Polioviruso "saugumas" – baltymas 2A sutrikdo branduolinį citoplazminį transportą, hidrolizuojantį nukleoporinus – branduolinių porų komponentus [11]. Ir lyderio baltymas veikia encefalomiokardito virusui – jis veikia nukleoporino fosforilinimo ląstelių kaskadą [12, 13].

"Saugumo" baltymų apsauginė funkcija gali pasireikšti kitaip. Taigi, L-baltymai iš kardiovirusų (įskaitant encefalomiokardito virusą) ir 2A enteroviruso (įskaitant poliovirusą) baltymai slopina interferono susidarymą. Ir jo poveikis yra slopinamas LB baltymu FMD viruso ir 2A-baltymo polioviruso. Vis dėlto pikornavirozės apsaugos darbuotojai nėra gyvybiškai svarbūs.Abu apsaugai gali būti pašalintos arba sukelti jiems didelių delecijas (kaip L-baltymų kardiovirusov, 2A-baltymo hepatito A viruso ir kardiovirusov atveju) – ir tuo pačiu metu virusas nebus atimta gyvybingumo.

Abipusis nusiginklavimas

Mengoviruso modelis (encefalomiokardito viruso štamas). Foto: virology.wisc.edu

Kokios bus viruso saugumo baltymų inaktyvacijos ląstelėms padariniai? Viena vertus, padidės virusų jautrumas įgimto ląstelinio imuniteto apsaugos mechanizmams. Kita vertus, jo savęs žalojanti, savaime griaunanti veikla didės. O kas atsitiks, jei vienu metu išjungsite ląstelių ir viruso gynybos mechanizmus? Mes tyrėme šią situaciją mengoviruso (encefalomiokardito viruso štamo) ir HeLa ląstelių sąveikos pavyzdžiu [14]. Užsikrečiama laukinio tipo virusu, jie greitai miršta nuo nekrozės. Ir jei virusas yra iš dalies suardomas (lyderio baltymas yra inaktyvuotas), HeLa ląstelės gyvena šiek tiek ilgiau ir miršta ne nuo nekrozės, o nuo apoptozės. Kai sumažino tarpusavio gynybos (langelyje Apoptozė išjungti cheminį junginį, kuris slopina kaspazę, ir savo virusą lyderis baltymų), net po du kartus laiko intervalas ląstelių jaučiasi daug geriau, nei tie, kurie nebuvo išjungta.Ir viruso dauginimas (tiek dinamika, tiek kultūra) pasidarė visiškai vienodai, nepriklausomai nuo to, ar tik jo gynimas buvo išjungtas, ar tuo pačiu metu buvo pašalinta korinio gynimo priemonė. Pasirodo, ląstelėse, kurios vis dar neturi rimtos patologinės žalos (vadinamojo citopatinio poveikio), jau gali susidaryti daug viruso dalelių. Taigi, dauginant virusą, ląstelių pažeidimas nėra būtinas. Todėl veiksminga antivirusinio gydymo strategija, kuria siekiama sušvelninti ligos simptomus, gali būti tuo pat metu apsaugoti nuo virusų ir apsaugoti ląsteles.

Vienalaikio ląstelinių apsauginių ir virusinių kovos gynimo mechanizmų uždarymo poveikis. Užsikrečiama su laukinio tipo mengovirusu, HeLa ląstelėmis (a, neinfekuota) greitai miršta nuo nekrozės (b, 4 val. Po infekcijos). Ląstelės, užkrėstos iš dalies nykstančiu virusu, kuriame inaktyvuotas lyderio baltymas, gyvena šiek tiek ilgiau ir miršta nuo apoptozės (į, 8 val. Po infekcijos). Kai virusas yra iš dalies suardomas (jo lyderis baltymas yra inaktyvuotas) ir ląstelės (jų apoptozė yra išjungiama, pridedant cheminį junginį, kuris slopina kazapą).net po dvigubai ilgesnio laikotarpio ląstelės jaučiasi daug geriau nei tie, kurie nebuvo suardyti (g, d, 8 ir 16 val. Po infekcijos). Dauguma plokščių ląstelių g ird morfologiškai labiau panaši į lentes ant plokštėsakaip apieb irį. Skenuojanti elektroninė mikroskopija. Nuotrauka S.I. Galkina

Programuojama mirtis

Ši eksperimentų serija taip pat suteikė galimybę giliau įsiskverbti į nekrotinio mirties, kurią sukelia virusas, pobūdį. Kas tai – ląstelės užmušimas virusu ar jo savižudybė (savęs auka), kai nusprendžia, kad gerovės labui geriau mirti? Nekrotiški pažeidimai yra:

  • plazmos membrana (jo pralaidumas didėja, formuojasi "pūsleliai"),
  • citoplazma (keičiasi mikrotubulys ir mikropluoštai),
  • šerdis (susitraukia, deformuoja, chromatinas kondensuoja),
  • medžiagų apykaitos aktyvumas (nuo NADH priklausomos redukcijos reakcijos, gyvybingumo pasikeitimas).

Kai apoptozė yra išjungiama (pridedant cheminį kaspazių inhibitorių), įvairūs nekroziniai pokyčiai priklauso nuo to, ar veikia viruso lyderio baltymas.Pavyzdžiui, jei jis yra inaktyvuotas, membranos pralaidumas ląstelėje nepasikeičia, nėra osmosinio disbalanso "lizdinių plokštelių", taip pat nėra kitų nekrozinių pažeidimų. Vienas iš galimų šio poveikio paaiškinimų yra toks: L-baltymas paveikia daugelį skirtingų ląstelių skyrių. Tačiau kadangi šis baltymas yra mažas ir neturi fermentinio aktyvumo, labiau tikėtina, kad jo tiesioginių tikslų skaičius yra daug mažesnis. Mes manome, kad lyderio baltymas veikia vienu ar keliais pagrindiniais ląstelių elementais, kurie kontroliuoja ląstelių likimą, ir todėl pradedama jo nekrozė programa, kuri yra atsakinga už daugumą išvardytų patologinių pokyčių. Vadinasi, virusas negyvuoju būdu naikina ląstelę, bet pati pati numato savižudybę (atlieka savęs aukos aktą). Šis požiūris sutampa su naujomis idėjomis, pagal kurias, be apoptozės, yra ir daugybė kitų fiziologiškai svarbių užprogramuotų (užkoduotų ląstelių genomo) tipo ląstelių mirties, įskaitant nekrozę panašios nekrozės.

Taigi, ląstelių savęs auka viruso infekcijos metu gali pasirodyti kaip necroptozė ar apoptozė.Necroptozė gali būti apsauginė ląstelių reakcija į virusinę infekciją, o ne tik pikornavirozės atveju. Kuris mechanizmas yra naudingesnis virusui priklauso nuo sąlygų. Mes matome, kad jo anti-apsauginis poveikis gali pasireikšti ląstelių genomo koduojamų mechanizmų "peradresavimu". Tai yra svarbus (nors ir ne vienintelis) apsaugos metodas ir vienas iš pagrindinių virusų patogeniškumo mechanizmų. Virusų sukeliamos apoptozės ir nekrozės programos konkuruoja tarpusavyje [15]. Mes parodėme, kad kai HeLa ląstelės yra užkrėstos poliovirusu, pirmiausia įjungiamas apoptozė, tada jis slopinamas ir prasideda nekrotinis kelias. Taigi, ląstelės infekcija su virusu įjungia daugybę apsauginių veiksmų, tarp kurių yra dviejų užprogramuotų mirčių (ty apoptozinių ir nekrozinių) savižudybių mechanizmų. Tada tarp šių takų egzistuoja konkurencija: vienas iš jų priverčia aktyvuoti kitą, ir atvirkščiai [16]. Ir visa tai reguliuojama ląstelinių baltymų, virusinių (pirmiausia "saugumo") baltymų, taip pat išorinių veiksnių.

Ginkluotosios rasės

Kadangi ląstelės turi gynybos mechanizmus, o virusai turi apsaugą, savaime suprantama, tarp jų vyksta ginklavimosi varžybos.Nekonkurencingi "saugumo" baltymai rodo, kad jie pritaikyti tam, kad neutralizuotų konkretaus šeimininko gynybos mechanizmus [6]. Dėl to jo pamainą gali lydėti baltymų saugumo funkcijos praradimas ir dėl to padidėja priimančiosios gynybos reakcijos. Tai gali paaiškinti specialų "naujojo" patogeniškumą (naujai atsiradusi – atsirandantys) virusai. Taigi, gripo virusas yra mažai patogeniškas, beveik nekenksmingas laukinių paukščių žarnyno virusas. Kai jis užkrečia žmogų, gali kilti ispanas, paukštis arba kiaulių gripas. Netipinis pneumonijos virusas yra palyginti saugus šikšnosparniai, o žmonėms jis sukelia sunkų kvėpavimo sistemos sindromą, kartu su dideliu mirtingumu. Galiausiai ŽIV (tiksliau, jo protėvis) beveik beveik nekenksmingas ir sukelia AIDS žmonėms. Labai svarbu, kad nauji virusai nesusidarytų perėjimo į naują šeimininką metu (tik dėl kelių mutacijų, leidžiančių įsiskverbti į ląstelę, jie įgyja gebėjimą užkrėsti žmogų). Kitas įmanomas disbalanso tarp viruso ir priimančiosios mechanizmas ir naujų patogenų atsiradimas gali būti virusinių ginklų ginklų pakeitimas, pavyzdžiuisenų nuostolių ar naujo "apsauginio" baltymo įsigijimo.

Tačiau ilgalaikis šeimininko ir viruso bendras vystymasis turėtų sumažinti pastarojo patogeniškumo (abipusiškai naudingo abipusio nusiginklavimo). Klasikinis pavyzdys yra miksomos / fibromos virusas. XIX a. Viduryje. Australijoje buvo atvežti europiniai triušiai, kurie greitai padaugėjo ir tapo rimta grėsme žemės ūkiui. Po 100 metų populiacijoms kontroliuoti buvo naudojamas patogeninis fibromas / miksomos virusas (iš poksvirų šeimos, kuris taip pat apima raupų virusą). Skirtingi triušiai skirtingai reaguoja į šį virusą. Brazilijos triušiuose, praėjus trims savaitėms po infekcijos, jis sukelia gerybinį naviką – fibromą (lokalizuotą odos mazgelį). Tačiau Europos triušiams, kurie yra jautrūs šiam virusui, jau 10 dienų po infekcijos išsivysto visuotinė mirtini ligos.

Įvedus į Australiją, šis virusas sukėlė uodai perneštą vasaros epizootiką, kai daugiau nei 99% infekuotų triušių mirė mažiau nei dvi savaites. Per žiemą labiau tikėtina, kad buvo mažiau virusinių viruso variantų, o tai paskatino susilpnėjusių (susilpnintų) atmainų atranką.Ir maždaug 10 metų Europos vorinių triušių mirtingumas iš išsivysčiusio viruso sumažėjo perpus. Tuo pačiu metu buvo ir atsparių triušių atranka: jų mirtingumas nuo pradinio viruso sumažėjo maždaug keturis kartus. Vos per dešimtmetį (nežymiai per evoliucijos laikotarpį) ryšys tarp patogeno ir priimančiosios pagerėjo apie 10 kartų. Tai, žinoma, šiek tiek supaprastinta schema, nes ginklavimosi varžybos nesibaigia: virusas gali tapti virusiniu reaguoja į padidėjusį triušių pasipriešinimą. Tačiau tai yra ryškus virusų ir ląstelių organizmų sąveikos vaidmenų evoliucija pavyzdys. Virusai ir ląstelės "moko" vienas kitą, o gautos "žinios" yra paveldimos. 2013 metais, du absolventai virusologijos departamento, Maskvos valstybinis universitetas Jevgenijus Kuninas ir Valerijonas pasidalinti išspausdino straipsnį apie "virotsentricheskom" Atsižvelgiant į evoliucijos, pagal kurią opozicija ir bendradarbiavimo virusų ir korinio organizmai – pagrindinis veiksnys evoliucijos [17].

Mano istorija toli gražu nėra neišsivystanti tema: daug daugiau žinoma apie viruso patogeniškumo pobūdį. Dauguma to, ką mes dabar žinome, buvo tiriama pastaraisiais metais,ir yra priežasčių tikėtis naujų staigmenų. Virusai gali ir turėtų būti kaltinami dėl rimtų ligų, todėl būtina kovoti su jais, tačiau turėtume būti dėkingi už virusų egzistavimą ir laukinių gyvūnų įvairovę, įskaitant žmonių egzistavimą.

Autorius yra dėkingas mokslinio bendradarbiavimo kolegoms – Poliomielito ir virusinio encefalito instituto darbuotojams. M. P. Чумаков АМН, Maskvos valstybinis universitetas. M. V. Ломоносов, baltymų institutas, Rusijos mokslų akademija (Пущино, Maskvos sritis), Bazelio universitetas (Šveicarija), Vijonso universiteto (JAV), Nijmegeno universiteto jiems Radbod (Nyderlandai).

Straipsnis remiasi paskaita, pateikta mokykloje "Moderni biologija ir ateities biotechnologija" (Zvenigorodas, sausio 26 – 2014 m. Vasario 1 d.).

Literatūra
1. Agolis V. I. Virusai: gyvenimo medžio šakninė sistema? // gamta. 2009. № 9. S. 3-11.
2. Black S. G., Arnaud F., Palmarini M. et al. Endogeniniai retrovirusai trofoblastų diferenciacijoje ir placentos vystymuisi // Am. J. Reprod. Imunol. 2010. V. 64. P. 255-264. doi: 10.1111 / j.1600-0897.2010.00860.x
3. Suntsova M., Gogvadze E. V., Salozhin S. et al. Žmogaus specifiniai endogeniniai retrovirusiniai įdėklai su šizofrenija susietu genu PRODH // Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 2013. V. 110. P. 19472-19477. doi: 10.1073 / pnas.1318172110
4. Kazachkovas J. A., Chernovskaya T. V., Сиянова E. J. et al. Leader polipeptidai, užkoduoti encefalomiokardito viruso geno 5'-regione // FEBS Lett. 1982. V. 141. P. 153-156.
5. Romanova L. I., Лидский P. V., Колесникова M. S. ir kt. Kardioviruso lyderio baltymo, virusinio "saugumo" proteino, antiopopatinis aktyvumas // J. Virol. 2009. V. 83. p. 7273-7284. doi: 10.1128 / JVI.00467-09
6. Agol V. I., Gmyl A. P. Virusinės apsaugos baltymai: prieštaringa priimančiosios gynyba // Nat. Rev. Mikrobiolis. 2010. V. 8. P. P. 867-878. doi: 10.1038 / nrmicro2452
7. Tolskaya E. A., Romanova L. I., Kolesnikova M. S. ir kt. Polioviruso apoptozę skatinančios ir apoptozės prevencijos funkcijos // J. Virol. 1995. V. 69. P. 1181-1189.
8. Belova G. A., Romanova L. I., Tolskaya E. A. ir kt. Didžiausias apoptozės būdas, kurį aktyvuoja ir slopina poliovirusas J. Virol. 2003. V. 77. P. 45-56.doi: 10.1128 / JVI.77.1.45-56.2003
9. Burgon T. B., Jenkins J.A., Deitz S. B. et al. Aplinkos mažų dėmių fenotipų alotybė poliovirusui 2A, kuris stiprina apoptozę. J. Virol. 2009. V. 83. P. 10129-10139. doi: 10.1128 / JVI.00642-09
10. Belov G. A., Evstafieva A. G., Rubtsov J. P. ir kt. Ankstyvas kai kurių RNR virusų nukleokocitoplazmo eismo pakeitimas Virusologija. 2000. V. 275. P. 244-248. doi: 10.1006 / viro.2000.0427
11. Belovas G. A., Lidskis P. V., Mikitas O. V. ir kt. Dvipusio branduolinių porų pralaidumo padidėjimas J. Virol. 2004. V. 78. P. 10166-10177. doi: 10.1128 / JVI.78.18.10166-10177.2004
12. Lidsky P. V., Hato S., Bardina M. V. ir kt. Kardiovirusų sukeltas nukleocitoplazmo eismo sutrikimas // J. Virol. 2006. V. 80. p. 2705-2717. doi: 10.1128 / JVI.80.6.2705-2717.2006
13. Bardina M. V., Lidsky P. V., Sheval E. V. ir kt. Mengoviruso sukeltos branduolinių porų komplekso pertvarkymas: pagautas ląstelių fosforilinimo mechanizmas // J. Virol. 2009. V. 83. P. 3150-3161. doi: 10.1128 / JVI.01456-08
14. Mikitas O. V., Ivin Y. Y., Golyshev S. A. ir kt. Traumų, kuriuos sukelia lyties virusas / virusinis virusas / mengovirusas, slopinimas) J. Virol. 2012. V. 86. P. 5574-5583. doi: 10.1128 / JVI.07214-11
15. Agolis V. I., Belovas G. A., Bienz K. ir kt. Konkuruojančios mirčių programos poliovirusuose užkrėstose ląstelėse: infekcinio ciklo ciklo įsipareigojimas // J. Virol. 2000. V. 74. P. 5534-5541. doi: 10.1128 / JVI.74.12.5534-5541.2000
16. Agol V. I. Cituopatinis poveikis: virusu moduliuojamos pasireiškiančios įgimtas imunitetas? / / "Trends Microbiol". 2012. V. 20. P. 570-576. doi: 10.1016 / j.tim.2012.09.003
17. Koonin E. V., Dolya V. V. Virocentrinė perspektyva apie gyvenimo evoliuciją // Curr Nuomonė. Virol. 2013. V. 3. P. 546-557. doi: 10.1016 / j.coviro.2013.06.008


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: