Vėžys vėžys sukuria nišas savimi • Viačeslavas Kalininas • Mokslo naujienos apie "elementus" • Onkologas, medicina

Vėžys patys sukuria nišas

Pav. 1. Veiko ląstelių ir jų nišų formavimo ir sąveikos diagrama "border = 0>

Pav. 1. Veiko ląstelių ir jų nišų formavimo ir sąveikos diagrama. a. Kai kurios plaučių adenokarcinomos ląstelės, dalijant, gamina dviejų tipų ląsteles. Pirmojo tipo ląstelė atkuria pirminės navikinės ląstelės savybes, o kitos rūšies ląstelės (palaikančios, palaikančios ląstelės) yra įtrauktos į nišą, esančią pirmoje ląstelėje, ir palaiko jos egzistavimą ir veikimą. b. "Niche Support Cell" (mėlynas) gamina fermentą Porcupine (Porcupine), kuris prideda lipidinį komponentą (lipidą) į signalo baltymą Wnt, paverčiant Wnt į brandžią aktyvią formą. Aktyvus Wnt išskiriamas į ekstraląstelinę erdvę, sąveikauja su auglio ląstelių Wnt receptoriumi (raudona) ir paleidžia Wnt signalizavimo būdą, kuris stimuliuoja auglio augimą.
Figūra iš M. Huch & E. L. Rawlins, 2017 m. Vėžys: navikai pastatė savo nišą, paaiškindami T. Tammela ir kt. Rezultatus. Antrame svarstomame straipsnyje J.S.Lim ir kt. Buvo parodyta, kad mažo ląstelinio plaučių vėžio navikoje esantis auglio nišinių ląstelių gali užtikrinti auglio augimą panašiomis priemonėmis, aktyvuojant naviko signalizavimo būdą navikų ląstelėse (žr. 7 pav.).

Du tyrėjų grupės atskirai ir tuo pat metu parodė, kad kai kurios vėžinių navikų ląstelės suskaidymo metu gali sudaryti specialias ląsteles. Šios specializuotos ląstelės yra įtrauktos į tėvų mikroskopą, sintetina ir išskiria baltymus, kurie užtikrina auglio augimą ir progresavimą. Rezultatai gali būti naujos vėžio gydymo strategijos kūrimo pagrindas.

Bendras vėžio auglio vystymasis primena daugelio ląstelių organizmo vystymąsi. Tačiau tokie procesai kaip ląstelių dalijimosi reguliavimas, jų siauroji specializacija, audinių ir organų formavimas nėra stebimi. Tačiau anksčiau buvo įrodyta, kad navikams būdinga heterogeniškumas ir ląstelių buvimas su normalaus audinio kamieninių ląstelių savybėmis – kamieninių vėžio ląstelėmis (žr. Įrodyta, kad egzistuoja vėžio kamieninės ląstelės, "Elements", 2012 12 10). Ląstelės su stiebo savybėmis taip pat buvo nustatytos savarankiškai atsirandančiuose ir transplantuotuose vėžio augliuose. Tačiau duomenų apie šių kamieninių ląstelių vėžinių ląstelių ir ypač aplinkinių nišų žmogaus kraujo savybes ir veikimą vis dar trūksta.Be to, auglys ir jo įvairios ląstelės pasižymi nelygiu atsparumu terapiniams agentams, taip pat skirtingai dalyvauja naviko progresavime. Signalizavimo būdai ir ląstelės, užtikrinančios auglio augimą, taip pat įvairių tipų ląstelių formavime, nėra pakankamai ištirtos.

"Normalios" kamieninės ląstelės vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant organus ir audinius. Kai jie yra padalyti, vienas iš dukterinių ląstelių išsaugo stiebo savybes ir funkcijas, o kitas – diferenciaciją. Padalijimo procesus, kamieninių ląstelių savybių išsaugojimą ir diferenciacijos kryptį kontroliuoja išoriniai signalizavimo veiksniai, kurie gamina ir išskiria aplinkines ląsteles. Tarp šių veiksnių svarbus vaidmuo tenka šeimos Wnt lipoproteinų signalizacijai. Jie teikia signalizavimo būdus, kurie kontroliuoja daugybę biologinių procesų tiek organizmo vystymosi metu, tiek subrendusioje būsenoje. Signalų perdavimo kanalų Wnt pažeidimai sukelia įvairias patologines apraiškas, įskaitant vėžį.

Už ląstelių, atsakingų už vėžio vystymąsi, egzistavimą ir funkcionavimą, jiems reikia specifinės mikroskopijos, vadinamos niša.Dviejuose tyrimuose, kurių rezultatai vienu metu publikuojami žurnale Gamta (T. Tammela ir kt., 2017 m. Ln adenokarcinoma ir JS Lim ir kt., 2017 m. Intraatmoralinis heterogeniškumas, kurį generuoja Notch signalizacija, skatina smulkialąstelinį plaučių vėžį), iššifruoti mechanizmai kurios navikų ląstelės sukuria nišą sau ir užtikrina vėžio progresavimą.

Tuomas Tammela ir jo kolegos ištyrė Wnt vaidmenį plėtojant plaučių adenokarcinomą (ACL, žr.: Plaučių adenokarcinomą). Ši liga yra viena dažniausių vėžio mirčių priežasčių. Yra žinoma, kad ~ 30% ACL atvejų yra susijusi su mutacijomis, kurios įjungia KRAS onkogenus. Nėra veiksmingo gydymo nuo tokios AKL. Eksperimentuose su pelėmis anksčiau buvo parodyta, kad signalo perdavimo būdas Wnt yra svarbus su plaučių vėžiu susijusių su genų mutacijomis inicijavimu ir progresavimu Krasas ir Braf. Su ACL progresavimu ir žmogaus metastazių susidarymu žmonėms stebima signalo perdavimo Wnt aktyvacija ir neigiamų šio kelio reguliatorių aktyvumo slopinimas. Nustatyta, kad neseniai R-spondino ląstelių augimo faktoriai (Rspo) suaktyvina Wnt signalizavimo būdą per receptorius, kuriuose yra daug leucino turinčių kartotinių junginių su G baltymu (daugybę leucino turinčių kartotinių G-baltymų sujungtų receptorių), Lgr4, Lgr5 ir Lgr6 (žr. W. de Lau ir kt., 2014 m. R-spondin / Lgr5 / Rnf43 modulis: signalo stiprumo Wnt reguliatorius). Yra žinoma, kad Lgr5 yra specifinis daugelio epitelio audinių ir žarnų adenomų kamieninių ląstelių žymeklis.

"Tammely" grupė izoliuoja pelių AKL vėžines ląsteles ir gauna iš jų in vitro organolepinių kultūrų – trimačių sferoidų mikrostruktūros, panašios į organus. Sferoidų su Rspo1 ir / arba Wnt3a baltymų gydymas ženkliai padidino sferoidų skaičių ir jose dalijančių ląstelių kiekį. Taip pat aktyvuota sferoidų ląstelių proliferacija. Priešingai, Wnt signalizavimo kelio slopinimas naudojant cheminį junginį LGK974 ("Porcupine" inhibitorius) smarkiai sumažino sferoidų kiekį. Porcupinas yra fermentas, jungiantis lipidinį komponentą prie Wnt baltymo, kuris paverčia Wnt aktyvia forma (2 pav.).

Pav. 2 Plaučių adenokarcinomos ląstelių augimą stimuliuoja ligandas priklausantis signalizavimo būdas Wnt "border = 0>

Pav. 2 Plaučių adenokarcinomos ląstelių augimą skatina ligoniui priklausantis signalo kelias iš Wnt. Sferoidai, gauti iš AKL ląstelių pelėms po 14 dienų kultūros. Žalia – proliferuojančios ląstelės (taip pat pažymėtos baltos strėlės). Transporto priemonė – kontrolė. Eksperimentinės kultūros buvo apdorotos baltymų Wnt3a, Rspo1; RW – sinchroninis Wnt3a ir Rspo1 apdorojimas. LGK974 yra Porcupine inhibitorius, DKK1 yra Wnt antagonistas. Mastelis ilgis 100 mikronų Paveikslas iš aptariamo straipsnio T. Tammela ir kt. į Gamta

Panašiai veikė ir shRNA (trumpos spyglių RNR – trumpos RNR formos spygliai), kurios slopina porcupino geno ekspresiją arba Wnt antagonistą DKK1. LGK974 pelių įvedimas stipriai slopino vėžio vystymąsi (3 pav.).

Pav. 3 Pelių pelių tomogramos 77 dienų po navikų indukcijos ir 117 dienų (40 gydymo dienų LGK974) "border = 0>

Pav. 3 Pelių tomoogramos 77 dienų po navikų indukcijos ir 117 dienų (40 dienų gydymo LGK974). Transporto priemonė – kontrolė. H – širdis, T – navikas. Paveikslas iš aptariamo straipsnio T. Tammela ir kt. į Gamta

Be to, Tammela ir jo kolegos parodė, kad ir pelių, ir žmogaus ACL, navikas yra nevienalytis ir taip pat susideda iš bent dviejų ląstelių pogrupių. Vienoje ląstelių pogrupyje yra išreikštas jo signalizavimo būdas, reaguojant į Wnt ir Lgr5 baltymą, būdingą kamieninėms ląstelėms. Kitos subpopuliacijos ląstelės pasižymi slopintu suskaidymu, tačiau aktyviai ekspresuojasi Wnt ir kiaušialąsčių fermentą. Matyt, jie yra funkcionaliausiai svarbiausi nišos elementai. Eksperimentuose sekti likimą ir transformacijas Lgr5+ląstelės, naudojamos į pelės AKL, į ją įvestą fluorescuojančio baltymo geną, buvo įrodyta, kad populiacija, gaminanti kiaušialąsą, kilusi iš lgR ekspresuojančių ląstelių (4 pav.).Slopinant kiaulininkystės aktyvumą, Wnt signalizacijos kelio genų ekspresija buvo slopinama, o auglio ląstelių skaičius smarkiai sumažėjo.

Pav. 4 Lgr5 likimo stebėjimas+ ląstelės, paženklintos žalia fluorescuojančia baltymo genoma "border = 0>

Pav. 4 Lgr5 likimo stebėjimas+ląstelės, paženklintos žalia fluorescuojančia baltymo genoma. Žaliosios ląstelės (pažymėti geltonos rodyklės) migruoja iš savo klonų ir įgyja gebėjimą gaminti kiaukutiną, reaguoti su antikūnais, paženklinti raudonuoju fluorescuojančiu dažikliu prieš šį fermentą (pažymėti baltos strėlės). Mastelis ilgis – 100 mikronų. Dešinėje didesnis padidinimas rodo plotą. Paveikslas iš aptariamo straipsnio T. Tammela ir kt. į Gamta

Norint lokalizuoti naviko ląsteles, ekspresuojančias Lgr5, ir ląstelių, galinčių gaminti Wnt, kombinuotuosius porcupino, Lgr5 ir kai kurių kitų baltymų imuninę sistemą buvo atlikti su auglių skiltimis, naudojant antikūnus, kurie juos atpažįsta, paženklinti skirtingomis fluorescuojančiomis dažikliais. Autoriai sugebėjo parodyti glaudų ACL kamieninių ląstelių ryšį su žmogaus navikais su nišinių ląstelėmis – porcupino augintojais (5 pav.).Dėl ACL navikų pelėms užkrėsto kiaušialąsčių vartojimo, Wnt gavimo būdų aktyvumas buvo slopinamas; ląstelių skaičius šiuose navikuose labai sumažėjo. Todėl kiaušialąsčių gaminantys ląstelės veikia kaip Wnt šaltinis navikų nišoje, aktyvindami savo signalizavimo būdą, aktyviai skirstydami naviko ląsteles.

Pav. 5 Lgr5 navikas+ ląstelės (paženklintos žalia fluorescuojančiu baltymu) randamos glaudžiai bendradarbiaujant su kiaulpienės augintojams, identifikuojamiems antikūnų, paženklintų raudonuoju fluorescuojančiu dažikliu "border = 0>

Pav. 5 Lgr5 navikas+ląstelės (paženklintos žalia fluorescuojančiu baltymu) randamos glaudžiai bendradarbiaujant su kiaulpienės augintojams, identifikuojamiems antikūnų, pažymėtų raudonuoju fluorescuojančiu dažikliu. Mastelio ilgis liko – 100 mikronų. Dešinėje didesnis didinimas rodo plotą masto ilgis – 10 mikronų. Paveikslas iš aptariamo straipsnio T. Tammela ir kt. į Gamta

Įvairių naviko ląstelių, rastų modelio pelėse, sąveika taip pat gali būti būdinga žmogaus AKL. Yra žinoma, kad Wnt5a ir Wnt7b ekspresija padidėja daugeliui navikų tiek pelėms, tiek žmonėms, palyginti su įprastais audiniais. Tai atitinka prielaidą, kad šie baltymai atlieka svarbų vaidmenį vėžio vystymuisi ir progresavimui.Anksčiau buvo parodyta, kad ląstelės, formuojančios žarnyno gleivinės membranos kamienines ląsteles, yra pagamintos iš Lgr5+ kamieninės ląstelės. Šios nišos ląstelės sukuria Wnt ir "maitina" jų kamienines ląsteles, sukuriamos sąlygos egzistuojančiam kamieninių ląstelių, palaikančių homeostazę, egzistavimui ir veikimui (žiūrėkite Žaizdų vėžio kamienines ląsteles, sustabdydama auglio augimą, bet nežudydami, elementai, 2013 01 01). Tuomo Tamelio ir jo kolegų darbo rezultatai rodo, kad tokio tipo sistema yra susijusi su vėžinių navikų vystymu. Jie pateikia atsakymą į klausimą, kaip vėžio kamieninių ląstelių elgesį kontroliuoja Wnt signalizavimo būdas. Išvados rodo, kad strategija, kuria siekiama užkirsti kelią signalizavimo būdams, kurie teikia naviko kamieninių ląstelių ir jų nišų funkcijas, gali būti naudojami veiksmingam vėžio gydymui.

"Notch" baltymų šeimos receptoriai, tokie kaip Wnt, yra glaudžiai susiję su ląstelių likimo nustatymu plėtojant ir palaikant audinio būklę. Signalinio kelio "Notch" mechanizmas yra palyginti paprastas. Dėl nestabilios baltymo molekulės susiejimo su jo ligandu ląstelinė baltymo dalis yra suskaidoma, kuri, kaip transkripcijos reguliavimo faktorius, aktyvina signalo perdavimo kanalo "Notch" genų ekspresiją. Notch vaidmuo vėžio vystyme yra dviprasmiškas.Yra žinoma, kad kai kuriais atvejais šio signalizavimo kelio aktyvavimas gali paskatinti auglio augimą, o kitose – jį slopinti.

Jing Shan Lim ir kolegos sugebėjo paaiškinti priešingą kai kuriuos Notch vaidmenis. Mažųjų ląstelių plaučių vėžys (MKRL), su kuriuo šie tyrėjai dirbo, gaunami iš neuroendokrininių ląstelių, kurių pirmtakai Notch sąveikauja plėtojant embriono plaučius. Suaktyvinus pjovimo būdą, nukreipiamas šių progenitorių diferencijavimas kartu su ne neuroendokrininiu būdu. Inaktyvuojančios genų mutacijos NOTCH rasti daugeliu atvejų MKRL asmuo. Todėl manoma, kad šis kelias slopina navikus. Tačiau pasirodė, kad viskas nėra taip paprasta. Autoriai parodė, kad kai pelė yra aktyvuota kultivuotose MKRL ląstelėse pelėms ir žmonėms, iki 50% neuroendokrininių ląstelių pereina prie neuroendokrininio kelio. Šios ląstelės pradeda augti labai lėtai, o tai atitinka nešvarumų slopinimo funkciją Notch. Tačiau tuo pačiu metu šios ląstelės ne tik tampa lėtai augančios, atsparios terapiniams agentams, bet ir aktyviai gamina ir išskiria augimo faktorių baltymų midkine (žr.Midkine), kurioms jie "maitina" neuroendokrinines ląsteles, prisideda prie jų greito naviko išsiskyrimo ir progresavimo (6 pav.).

Pav. 6 MKRL navikų augimo stimuliavimo schema dėl signalo kelio įjungimo rezultato Notch "border = 0>

Pav. 6 MKRL naviko augimo stimuliavimo schema, įjungta signalizavimo kelio "Notch". Nešmenų signalizavimo kelias įjungiamas kai kuriuose MCRL navikų neuroendokrininėse ląstelėse (NE). Todėl NE praranda savo neuroendokrinines savybes ir aktyviai gamina midkines (raudoni apskritimai) Midkin stimuliuoja NE augimą, prisideda prie auglio augimo ir progresavimo. Chemoterapijos ir "Notch" inhibitorių derinys blokuoja NE konvertavimą į ne-NE, taip pat slopina greitą skirstymą NE ir ne NE. Tarextumabas – monokloniniai antikūnai prieš Notch receptorius, Cisplatina – vaistas nuo vėžio, pagrįstas platina. Apibūdinto straipsnio paveikslas J. S. Lim ir kt. į Gamta

Taigi, MKRL navikai sudaro patys mikroskopą, prisidedantys prie jų augimo. Esminis naujų MKRL gydymo metodų kūrimo būdas yra eksperimentinis faktas, rodantis, kad "Notch" kelio slopinimas kartu su terapinių vaistų vartojimu slopina naviko augimą (7 pav.) Ir vėluoja recidyvų atsiradimą.

Pav. 7 Veislių augimas pelėms po vėžio ląstelių MKRL transplantacijos iš paciento "border = 0>

Pav. 7 Vaisių augimas pelėms po paciento transplantacijos vėžio ląstelių MKRL. Nugaros receptorių blokavimas, chemoterapinių vaistų vartojimas ir ypač jų derinys slopina navikų augimą. Kontrolė – kontroliniai antikūnai. Tarex – tarextumabas (tarextumabas) – monokloniniai antikūnai prieš Notch receptorius. C ir – priešvėžiniai preparatai, karboplatinas (karboplatinas) ir irinotekanas (irinotekanas). Apibūdinto straipsnio paveikslas J. S. Lim ir kt. į Gamta

Peržiūrėtų straipsnių rezultatai kelia daug naujų klausimų, į kuriuos dar neatsakoma. Gali būti, kad vėžiniai navikai taiko mechanizmus normaliems audiniams sugadinti savo poreikius. Kaip Wnt ir Notch signalizavimo keliai sąveikauja onkogenezėje? Kokiu mastu vėžio ląstelių sugebėjimas sukurti nišas patys su Wnt ir Notch pagalba gali būti siejamas su kitomis vėžio formomis? Apskritai reikėtų tikėtis, kad aprašytos netikėtos išvados vėžio biologijos srityje netrukus taps aktyvių tyrimų objektu.

Šaltiniai:
1) Tuomas Tammela ir kt. Wan-Aidocarcinoma Gamta. 2017. V. 545. P. 355-359.
2) Jing Shan Lim ir kt. Intraatmoralinis heterogeniškumas, kurį sukelia antspaudų signalizacija, skatina smulkiųjų ląstelių plaučių vėžį // Gamta. 2017. V. 545. P. 360-364.
3) Meritxell Huch & Emma L. Rawlins. Vėžys: navikai kuria savo nišą Gamta. 2017. V. 545. P. 292-293.(Anotacija prie aptariamų straipsnių.)

Вячеслав Калинин


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: