Sveika odos ląstelės gali atsikratyti vėžinių kaimynais • Viačeslavas Kalininas • Mokslo naujienos apie "Elementus" • Onkologija, mikrobiologija

Sveika odos ląstelės gali atsikratyti vėžio kaimynų

Pav. 1. Muzikinių ląstelių augimo dinamika plaukų folikuluose. a – kamieninėse ląstelėse sukelia mutantinio geno išraišką, dėl kurio padidėja proliferacija. b – mutantinių ląstelių populiacija (raudona) sparčiai auga. su – sveikos ląstelės greitai virsta ir supančios mutantą folikulo viduryje. d – sveiki ląsteliai pašalina mutaciją ir užtikrina tolesnį normalų audinių augimą. Paveikslėlis iš populiarios santraukos iki aptariamo straipsnioGamta

Išrado iš esmės naują mechanizmą, kuriuo sveiki audiniai gali atsikratyti naviko panašių mutantinių ląstelių. Pasirodo, kad, reaguojant į ląstelių, atsiradusių dalijant kamienines ląsteles, išvaizdą, normalios odos plaukų folikulų ląstelės gali paspartinti susiskaldymą, supa ir pašalina mutantines ląsteles. Dar nėra žinoma, kokiu mastu atviras fenomenas yra taikomas kitiems audiniams ir organams, ir kokie mechanizmai būtent tai susiję. Artimiausiu metu tikriausiai bus aktyvių tyrimų objektas.

Kai ląstelė dalijama, jo genomo dubliavimas su kai kuriais tikimybėmis gali pasireikšti su klaidomis, o dėl to rezultatas bus palikuonių ląstelėse. Kuo aktyviau ląstelės skirstomos, o audiniai atsinaujina greičiau, tuo daugiau jame pasirodo mutantinės ląstelės.Mutacijos gali pakeisti įprastą ląstelių elgesį, sutrikdyti jo diferencijavimą, išstumti jo padalijimą ir paversti jį nekontroliuojančia piktybine ląstele, sukeliančia vėžinį naviką. Ir vis dar neaišku, kaip tokioje situacijoje net labai aktyviai atnaujinti audinius ir organus išlieka normalus, išlaikant savo homeostazę – struktūros ir funkcijų pastovumą. Ar tai dėl onkogenų veiklos slopinimo ar kitu būdu?

Taigi, naudojant didelio našumo sekvenavimo metodus, buvo nustatyta, kad tam tikruose žmogaus odos ląstelėse stebimos onkogeninės mutacijos (odos ląstelės yra greitai atnaujinamos) (I. Martincorena ir kt., 2015 m. Didelė našta ir normali žmogaus odelė). Ir nepaisant to, odos struktūra išlieka normali – nėra vėžio formų.

Jalės universiteto medicinos mokyklos Valentino Greco (Valentino Greco, žiūr. "Greco" laboratorija) grupė bandė išsiaiškinti, kas vyksta su mutantinėmis odos ląstelėmis. Naudodami genetinės inžinerijos metodus, jie gavo laboratorinių pelių, turinčių plaukų folikulų kamienines ląsteles linijose, kuriose naujai susikūrė kamieninių ląstelių diferenciacija (plaukų folikulų kamieninės ląstelės,HFSC) gali dirbtinai sukelti mutantinio aktyvinto baltymo β-catenino sintezę, kuri dalyvauja ląstelių sąveikoje ir apie kurią žinoma, kad jo aktyvinimas stimuliuoja auglių (daugiausia gerybinių) susidarymą epitelio audiniuose. Aptariami straipsniai Greco laboratorijos mokslininkai tęsė darbą su folikulų kamieninėmis ląstelėmis, kuriose, be kita ko, buvo sukurti fluorescencijos mikroskopijos metodai, kurie ilgą laiką stebėjo "gyvybę" šių ląstelių gyvų pelių folikuluose (žr. P. Rompolas et al., 2012 m. Tiesioginė kamieninių ląstelių ir palikuonių elgesio vaizdavimas fiziologiniu plaukų folikulų regeneravimu).

Pradėjus naudoti Cre sistemą (žr. Cre-Lox rekombinaciją), β-katenino sintezė stebėtose ląstelėse, folikulai padidėjo ir per 1-2 savaites atsirado nauji jų išaugimai (2 pav.). Tačiau staiga pasirodė, kad vėliau augimas sustojo ir maždaug 80% atvejų išnyko išaugimas, o folikulai per mėnesį grįžo į savo pradinę įprastą būklę (likusios normos vėl grįžo į normalią truputį ilgiau), vėliau nieko neįrodė.

Pav. 2 Išreikšdamas mutantinį β-kateniną, iš pradžių pasireiškia nenormalus plaukų folikulų augimas, o po to – regresija. Skaičiais 1 ir 2 žymimi du artimi folikulai. Žalia Išryškinti folikulinių kamieninių ląstelių (HFSC) agurkai. Violetinė Išskirtos išaugos, įvykusios praėjus maždaug dviem savaitėms po β-katenino ekspresijos įtraukimo. Akivaizdu, kad iki tyrimo mėnesio pabaigos jie visiškai išnyko ir neatrodė ateityje. Mastelis ilgis 50 mikronų. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Taigi, po trumpos sutrikusios plaukų folikulų struktūros, kurią sukelia β-kateninas, oda grįžta į normalią homeostazę. Mokslininkai nusprendė išsiaiškinti, kaip tai vyksta. Jie paženklino β-catenino ekspresuojančias mutantines ląsteles ir įprastines ląsteles su įvairiais fluorescenciniais proteinais. Pastebėjimai parodė, kad mutantinės ląstelės daugiausiai buvo sutelktos į augimo centrą. Prieš pradedant mažėti augimą, mutantai buvo tankiai apsupti, aktyviai dalijant įprastas ląsteles, o po to pašalinus iš audinio (3 pav.). Autoriai tiksliai nenurodo, kaip išnyko mutantinės ląstelės, tačiau, matyt, jie buvo priversti iš folikulo į dermą, kur šios ląstelės mirė. Šis procesas gali būti peržiūrimas vaizdo įraše iš papildomų medžiagų prie straipsnio.

Pav. 3 Išsami plaučių folikulo augimo ir regresijos iliustracija (apibraukta punktyrinė linija). Raudonai nudažyti ląstelės, ekspresuojančios mutantinį β-kateniną, žalia – sveikos ląstelės. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Panašiuose eksperimentuose, kuriuose vietoj β-catenino buvo naudojamas galingesnis onkogenas, buvo naudojamas Hras baltymas, buvo gauti panašūs rezultatai: pirma, folikulai iš pradžių stipriai išaugo, bet tada jie buvo regresuojami, o tada jie mirė arba tapo normalia odos sudedamąja dalimi.

Kadangi mutantų visada supa normalios ląstelės, prieš dingsta, autoriai susidūrė su klausimu, kaip tiksliai sveikos ląstelės atpažįsta mutantai. Anksčiau "Greco" grupės mokslininkai parodė, kad plaukų augimą, kontroliuojamą normaliomis ląstelėmis, stimuliuoja ligandai, kurie sąveikauja su Wnt šeimos proteinais. Žarnų Wnt signalizavimo būdas yra susijęs su ląstelių dalijimosi, embriogenezės, ląstelių diferencijavimo ir navikų vystymosi kontrole. Autoriai parodė, kad genų inaktyvacija Wntlessreguliuojant Wnt aktyvatorių ligandų gamybą, atimant normalias ląsteles gebėjimą įsiskverbti mutantai (4 pav.).

Pav. 4 Plaukų folikulų audinio korekcijai reikia aktyvios Wnt signalizacijos kelio. Kai genas yra inaktyvuotas Wntless nepastebėtas padidėjęs normalias ląstelių augimas, nes jie neapsaugo ląstelių, išskiriančių β-kateniną. Kaip parodyta fig. 3 raudona rodo mutantines ląsteles žalia – sveikas HFSC. Masto segmentų ilgis 50 mikronų. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Tiesioginis normaliųjų ląstelių suskaidymas, dirbtinai stimuliuojant jame esantį Cdkn1b baltymo proliferaciją, lydėjo mutantų, gaminančių β-kateniną, dauginimąsi ir kistačių struktūrų formavimąsi be regresijos požymių (5 pav.), Kaip ir tuo atveju, kai nėra Wnt ligandų.

Pav. 5 Ekspresija normaliose CDKN1b baltymo ląstelėse, kurios slopina jų proliferaciją, sąlygoja tolesnį mutantinių β-kateninų augimą, o plauko folikulų regresija neatsiranda. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Taigi aptariamas straipsnis apibūdina iš esmės naują mechanizmą, kuriuo normalus audinys gali atsispirti navikų formavimui. Paaiškėjo, kad odos plaukų folikulų ląstelės turi nepaprastą plastiškumą, kuris išreiškiamas gebėjimu pašalinti atsiradusius defektus ir išlaikyti odos homeostą.Tuo pačiu metu gauti rezultatai kelia daug klausimų, į kuriuos dar neatsakoma.

Kaip tiksliai sveikos ląstelės "jaučia" savo mutantinius kaimynus? Autoriai parodė, kad tai gali pasireikšti per komunikaciją tarp mutantinių ir normalių ląstelių per Wnt signalizavimo būdą. Tačiau neaišku, ar šie trūkumai pašalinami, ar toks apsaugos mechanizmas veikia kituose audiniuose ir kokie signalizavimo būdai yra naudojami jo įgyvendinimui.

Be to, kaip mutantinės ląstelės įveikia šio mechanizmo veikimą ir inicijuoja navikų formavimąsi (kurios, deja, kartais vis dar formuojasi)? Yra žinoma, kad kamieninės ląstelės, kurios praėjo diferencijavimo procesą ir nustojo dalintis, nebūtinai išlieka šioje būsenoje. Jei reikia, jie gali "atskirti" ir tapti prekursorių ląstelėmis. Taigi, kasoje nėra kamieninių ląstelių. Ir vienintelis būdas ištaisyti žalą jo audiniui yra tam tikros dalies ląstelių pavertimas į būseną, leidžiančią dar kartą sugadinti defektą ir suremontuoti. Toks plastiškumas kai kuriose situacijose gali būti naudingas, o kitose tai gali sukelti vėžį. Onkogeno mutacijos Krasassusijusios Hrasas, yra beveik visi kasos kanalų vėžiniai navikai. Buvo įrodyta, kad šių mutacijų buvimas diferencijuotose nesidalijančiose ląstelėse labai retai sukelia vėžį. Pavyzdžiui, jei liauka sugadinta, pankreatitas ir kai kurios jo ląstelės pradeda dalytis, kad pašalintų defektą, mutantas Krasas trukdo atvirkščiai diferencijuoti, skatina jų tolesnį augimą ir gali formuotis piktybinis auglys (J. C. Mills, O. J. Sansom, 2015. Reserve kamieninės ląstelės:

Apskritai, šis darbas yra visiškai naujoviškas. Daugelis mokslininkų sutelkė dėmesį į sveikų ląstelių atsaką į jau suformuotą naviką – kaip jie trukdo ar prisideda prie tolesnio naviko vystymosi. Priešingai, čia nagrinėjami šios sąveikos mechanizmai naviko sukėlimo stadijoje. Pirmiausia tai buvo įmanoma pirmą kartą žinduoliams in vivo parodyti skirtingų ląstelių konkurencijos procesą (šiuo atveju mutantinių ląstelių pašalinimas įprastu būdu). Galima daryti prielaidą, kad artimiausioje ateityje bus aktyviai ištirtas autorių atrastas reiškinys, kuris yra labai svarbus tiek medicinai, tiek bendrosios ląstelės biologijai.

Šaltiniai:
1) Samara Brown, Cristiana M. Pineda, Tianchi Xin, Jonathan Boucher, Kathleen C.Suozzi, Sangbum parkas, Catherine Matte-Martone, David G. Gonzalez, Julija Rytlewski, Slobodan Beronja ir Valentino Greco. Aberrantinio augimo korekcija išsaugo homeostazę audinyje // Gamta. 2017. V. 548. P. 334-337. DOI: 10.1038 / nature23304.
2) J. Burclaff, J.C. Mills. Ląstelių biologija: sveika oda atmeta vėžį // Gamta. 2017. V. 548. P. 289-290. (Populiari santrauka prie aptariamo straipsnio.)

Вячеслав Калинин


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: