Rapamycinas lėtina senėjimą pelėms • Aleksandras Markovas • Mokslo naujienos apie "elementus" • Molekulinė biologija, medicina

Rapamycinas lėtina senėjimą pelėms

Rapamicinas pirmą kartą buvo randamas iš Velykų salos dirvožemio pavyzdžių. Vietinis pavadinimas saloje – Rapa Nui, todėl vaisto pavadinimą. Nuotraukos iš straipsnio svarstomas Kaeberlein & KennedyGamta

Rapamicinas – medžiaga, kurią gamina dirvožemio bakterijų ir pirmasis atrado Velykų sala dirvožemyje – prailgina ne tik mielių, musių ir kirminų (anksčiau jis buvo žinomas), tačiau pelių gyvenimą. atliekami nepriklausomai trijų laboratorijų eksperimentų parodė, kad pelių patinams, pradėdami vartoti rapamicino senatvėje (600 dienų), gyvena ne 9%, o moterys – 13% ilgiau nei kontrolinės pelių nevartojusių narkotikų. Tačiau rapamicinas turi žalingą šalutinį poveikį, kuris neleidžia naudoti jį pratęsti žmonių gyvenimą.

Rapamicinas (rapamicinas) gaminamas dirvožemio bakterijų Streptomyces hygroscopicus. Anksčiau buvo nustatyta, kad ši medžiaga prailgina mielių ir bestuburių (musių, kirminų) gyvenimą. Studijavimas šio poveikio priežasčių, mokslininkai nustatė, kad rapamicinas slopina svarbų reguliavimo baltymų veiklą, vadinamą TNI (tikslinė rapamicino, «rapamicino taikinio"). Kaip paaiškėjo, TNI reguliuoja keletas gyvybiškai procesus ląstelėje, įskaitant ląstelių dalijimąsi normos ir baltymų sintezės norma.Žinduoliai turi savo TOR baltymo versiją, tačiau jos poveikis ilgaamžiškumui iki šiol nebuvo praktiškai žinomas.

Be to, visi bandymai farmakologiniais metodais padidinti laboratorinių žinduolių gyvenimo trukmę (tokie eksperimentai paprastai atliekami su pelėmis) iki šiol nesėkmingi arba leido šiek tiek pratęsti vienos lyties (vyriškos ar moteriškos lyties) gyvenimo trukmę arba pailgino tik šiek tiek grynos pelių genetinė linija, pavyzdžiui, mažinant su šia genetine linija būdingų specifinių su amžiumi susijusių ligų dažnį, bet ne visoms senoms pelėms apskritai.

Šiuo metu Nacionalinis senėjimo institutas (Nacionalinis senėjimo institutas, JAV) deda daug pastangų, norėdamas rasti būdų pratęsti pelių gyvenimą, nepriklausomai nuo jų priklausymo tam tikrai genetinei linijai. Atliekant intervencijos bandymo programą (ITP), eksperimentai su genetiškai heterogeninėmis (įvairiomis) pelėmis atliekami lygiagrečiai trijuose tyrimų centruose: Mičigano ir Teksaso universitetuose bei Džeksono laboratorijoje.

Rapamycinas buvo įtrauktas į tyrimo programą, nes jis anksčiau buvo parodytaskad TOR aktyvumo slopinimas trumpalaikiuose gyvulių modeliuose (musės ir apvaliosios kirmėlės) padidina gyvenimo trukmę. Pelės pradėjo vartoti rapamicino, kai jau buvo senyvo amžiaus – 600 dienų, o tai atitinka žmonėms maždaug 60 metų. Taigi nebuvo planuota. Kai jau buvo gimę visų trijų institutų eksperimentinės pelių grupės, atsirado techninių problemų pridėjus rapamicino į maistą. Paaiškėjo, kad ši medžiaga per greitai sunaikinama, sumaišoma su standartiniu pelių maistu. Todėl turėjome skubiai plėtoti Rapamycino pakavimo technologiją į mažas kapsules, iš kurių medžiaga palaipsniui patenka į pelių, kurie ją valgo, kraują. Dėl to, kai viskas buvo paruošta, pelės jau seniai išaugo. Tačiau dėl šio techninio perdangos rezultatai tapo dar įdomūs, nes lėtėjant senėjimui vėlesniuose etapuose yra dar sunkiau, kaip pasiekti tą patį poveikį, darant įtaką gyvūnams nuo ankstyvos amžiaus.

Pelės išgyvena eksperimentuose. Išilgai horizontalios ašies – pelių amžius dienomis, ant vertikalios ašies – pelių, išgyvenusių iki šio amžiaus, dalis. Linijos su raudonais trikampiais – pelėms, gydytoms rapamicinu, nuo 600 dienų amžiaus; linijos su mėlynu trikampiu – kontrolinės pelės. Geriausios diagramos – vyrų, mažesnis – moterys. Du kairėje grafika – Jacksono laboratorijoje gauti rezultatai, vidutinė grafika – Mičigano universitetas, teisė – Teksaso universitetas. Pav. iš aptariamo straipsnio Harrison ir kt. įGamta

Visi trys institutai gavo panašius rezultatus, kurie parodė, kad rapamicinas prailgina pelių gyvenimą. Moterų vidutinė gyvenimo trukmė Jacksono laboratorijoje, Mičigano universitete ir Teksaso universitete padidėjo atitinkamai 15, 16 ir 7% (vidutiniškai 13%); vyrų – 5, 8 ir 15% (vidutiniškai 9%). Rezultatai tampa dar įspūdingesni, jei jie išreiškiami praėjus 600 dienų amžiaus (kai jiems buvo skiriamas rapamicinas) pelių, kurių gyvenimo trukmė yra ilgesnė, gyvenimo trukmė. Šis rodiklis padidėjo moterims, kurios vaisto vartojo 45, 48 ir 22 proc. Vyrų – 16, 23 ir 52 proc. Tiesa, Mičigano universitete ir Teksaso universitete vyriškos lyties rezultatai nebuvo visiškai "švarūs", nes pašarų sudėtis bandymų ir kontrolinėse grupėse šiek tiek skiriasi nuo pat pradžių.Galbūt todėl eksperimentų ir kontrolinių grupių vyrų išgyvenimas pradėjo skirtis dar prieš eksperimentinei grupei pradėjus vartoti rapamicino (žr. Vidurio ir dešinės viršutines diagramas). Jacksono laboratorijoje ši klaida nebuvo leista: pašarų sudėtis visose pelėse buvo visiškai identiška.

Dar trys pelių grupės rapamiciną gavo anksčiau nei 270 dienų, tačiau šis eksperimentas dar nebuvo baigtas. Iki 2009 m. Vasario mėn., Kai buvo apdoroti rezultatai, dar 49% moterų ir 32% vyrų liko gyvi. Tuo tarpu visose trijose laboratorijose rapamicino gydytų patelių mirtingumas buvo žymiai mažesnis nei kontrolinėje grupėje, o vyrams rapamicinas žymiai sumažino mirtį iš dviejų iš trijų laboratorijų. Matyt, rapamicinas ne tik prailgina pagyvenusių pelių gyvenimą, bet ir sumažina "vidutinio amžiaus" pelių mirtingumą.

Siekiant užtikrinti, kad rapamicino veikimo mechanizmas pelėms būtų toks pat, kaip ir bestuburių, tyrėjai išmatavo ribosominio baltymo S6 fosforilinimą. Be to, bestuburiuose, rapamicinas, kaip mes prisimename, slopina TOR aktyvumą. Tai veda (per keletą tarpinių etapų) iki sumažėjusio S6 baltymo fosforilinimo lygio.Tai vienas iš mechanizmų, pagal kurį rapamicinas galiausiai sulėtino ribosomų darbą, ty baltymų sintezę. Paaiškėjo, kad pelėms, kurioms buvo gautas rapamicinas, S6 fosforilinimo lygis buvo sumažintas 4-5 kartus. Tai rodo, kad rapamicino veikimo mechanizmas pelėms, greičiausiai, yra toks pat kaip ir bestuburių. Šis vaistas sulėtino gyvybinę ląstelių aktyvumą, o tai visų pirma lemia piktybinių navikų (kurie yra pagrindinė senųjų pelių mirties priežastis) susidarymo tikimybė.

Yra dar vienas patikimas būdas prailginti laboratorinių gyvūnų (musių, kirminų ir pelių) gyvenimą – ribojamą mitybą. Jei nenorite, kad gyvūnai užmigtų, jie gyvena ilgiau. Viena iš galimų griežtos mitybos naudingojo poveikio priežasčių yra tai, kad sumažėja TOR aktyvumas. Todėl galima sakyti, kad rapamicinas tam tikru mastu "imituoja" ribojamą dietą. Tačiau autoriai nurodo du esminius skirtumus. Pirma, ribojanti dieta visada lemia gyvūnų svorio, palyginti su kontrole, sumažėjimą, o svoris nuo rapamicino mažėja. Antra, ribojanti dieta prailgina gyvenimą tik jeijei pelės dedamos į šią dietą ankstyvame amžiuje. Pelės, kurios per pirmąsias 600 dienų gyveno įprastą mitybą, ateityje maisto apribojimai nepadės.

Deja, šis tyrimas tebėra grynai teorinis. Kol efektyvus "senyvo amžiaus narkotikų" kūrimas vis dar yra toli. Rapamycinas turi daug šalutinių poveikių, todėl negali būti naudojamas žmonių gyvenimui pratęsti. Visų pirma, jis turi imunitetą slopinančio poveikio (silpnina organizmo imuninę apsaugą). Šiuo metu gydytojai naudoja rapamicino preparatus, kurie slopina imunitetą organų transplantacijos metu, taip pat pažengusio inkstų vėžio gydymui.

Šaltiniai:
1) David E. Harrison ir kt. Rapamycinas per vėlai gyvuoja genetiškai nevienalytėse pelėse Gamta (2009 m. Liepos 16 d.). V. 460. P. 392-395. Doi: 10.1038 / nature08221.
2) Matt Kaeberlein, Brian K. Kennedy. Senėjimas: vidutinio ilgumo ilgaamžiškumas narkotikų? / / Gamta (2009 m. Liepos 16 d.). V. 460. P. 360-361. Doi: 10.1038 / nature08246.

Aleksandras Markovas


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: