Programuojamoji ląstelių mirtis - medicina

Programuojamoji ląstelių mirtis – medicina

Borisas Животовский,
Biologinių mokslų daktaras, profesorius, Karolinska institutas (Stokholmas), Maskvos valstybinis universitetas M. V. Ломоносова
"Chemija ir gyvybė" № 5, 2014

"Programinė mirtis? O, tai vadinama apoptoze", – pasakys šviečiamasis skaitytojas. Iš tiesų, apoptozė yra tik viena iš daugelio užprogramuotų ląstelių mirties tipų. Sukūrus sudėtingas struktūras ir palaikant jų egzistavimą, gamta, kaip ir Mikelandželas, nuolat nulūžta iš nereikalingo; ląstelės turi mirti, kad kūnas galėtų gyventi. Ir, kaip ir visi gyvybiškai svarbūs biologiniai procesai, užprogramuota ląstelių mirtis yra raktas daugelio ligų gydymui.

Straipsnis remiasi autoriaus paskaita Žiemos mokslo mokykloje "Moderni biologija ir ateities biotechnologija".

Borisas Животовский. Nuotrauka Aleksei Payevsky

39 kilometrai žarnų

Ląstelių mirtis gali būti pasyvus arba aktyvus procesas. Pasyvus – mirtis nuo žalos, kurią ląstelė negali ištaisyti. Aktyvus procesas vyksta tada, kai ląstelė įvykdė savo funkciją ir turi palikti sceną, perduoti kelią kitoms ląstelėms. Tipiškas pavyzdys yra embriono vystymasis: organo formavimas augančioje organizme atsiranda ne tik dėl ląstelių augimo ir skaidymo, bet ir dėl "papildomo" pašalinimo.Tačiau net ir po žalos gali būti įtrauktas aktyvus mirties procesas: "planuojamas" pašalinimas yra geresnis už nekontroliuojamą skilimą.

Bet kurią ląstelių populiaciją reguliuoja trys vienodai svarbūs procesai: padalijimas, diferencijavimas – jaunųjų ląstelių transformavimas į subrendusius (ir jų skaičius gali didėti ar mažėti) ir ląstelių mirtis. Suaugusio žmogaus kūnas susideda iš dešimčių trilijonų ląstelių, ir kiekvieną dieną kiekvienas iš mūsų praranda dešimtis milijardų jų svorio – apie kilogramą. Nereikia nė sakyti, kad nuostolius užpildo naujos ląstelės, kad mes neprarastume kilogramo per dieną. (Beje, riebalų ląstelės, kurias daugelis dietų nori mirti, gali daugėti dėl amžiaus, o nenoriai miršta.) Mes visi žinome, kaip odos paviršinis sluoksnis, epidermis, yra išsiplėstas ir atnaujinamas. Tarp aktyviausiai nužudytų yra žarnyno epitelio ląstelės: jos žmogaus gyvenime keičiamos maždaug 4000 kartų. Jei senosios ląstelės nemirtų, tada per 70 metų mūsų žarnos būtų pasiekusios 39 km ilgio! Taip pat aktyviai atnaujinami kaulų čiulpų ląstelės – per tą patį 70 metų organizmas gamina apie tris tonus.Kitas pavyzdys yra užkietėjimas, kuriame gimsta ir brandinama imuninės sistemos ląstelės. Maždaug 90% timocitų – vadinamasis limfocitai, o jie yra užkrūčio liauka, – jis yra, ir miršta, ir tik 10% eina už jos ribų.

Individualaus žmogaus ar bet kurio kito tvarinio vystymosi metu negalima išsiversti be užprogramuotos ląstelių mirties. Apoptozės knygos pavyzdys yra uodegos išnykimas į bandą. Įdomu tai, kad šis procesas, kartu su kitomis metamorfozėmis, reguliuojamas skydliaukės hormono lygio kraujyje pokyčiu. Norint, kad gyvūnas būtų ant pirštų pirštais, likučiai, esantys tarp pirštų pirštų, turi išnykti (1 pav.). Programuojamas ląstelių mirtis yra susijęs su lytinių organų brandinimu ir smegenų vystymu. Apoptozės metu mirusios, kūno ląsteles turėtų valgyti kaimyninės ląstelės arba makrofagai – profesionalai, kurie praryja. Dėl to apoptozę beveik niekada nesukėlė uždegimas. Daugiau informacijos galima rasti neseniai paskelbtus dokumentus (H. Yamaguchi et al, 2014, Apoptozę: Laikydami uždegimas baimėje, Elife, 3: e02172; D Wallach A. Kovalenko, 2014, Apoptozę :. Laikydami uždegimo baimėje, Elife , 3: e02583).

Pav. 1. Apoptozė normalaus vystymosi metu. Apoptozės ląstelės yra ryškios spalvos. Dešinėje – tą pačią dalį per dieną (W. Wood et al., "Development", 2000, 127: 5245-5252).

Akivaizdu, kad ląstelių mirtis turi būti griežtai reglamentuota, jie turi mirti tam tikru laiku ir vietoje, kitaip kūne valdys chaosas.

Drugelis ir kirminas

Programuojamos ląstelių mirties reiškinys buvo žinomas jau daugiau nei šimtą metų, tačiau iki praėjusio amžiaus vidurio beveik nepastebėjo mokslininkų dėmesio. Termino "užprogramuota ląstelių mirtis" autorius buvo amerikiečių ląstelių biologas Richardas Loksinas. Praėjusio amžiaus 60-ųjų viduryje Harvardo universitete jis buvo Carroll Williamsas, o savo istorijose jis jau pradėjo nerimauti – ketverių metų absolventų mokykloje ir dar nė vienų leidinių! Tačiau 1964-1965 m. Penkių straipsnių Lokshin ir Williams pasirodė po pavadinimu "Programuojama ląstelių mirtis". Tyrimo objektas buvo šilkaverpis – drugelio metamorfozėje absoliučiai būtina pašalinti "nereikalingas" struktūras.

Svarbų vaidmenį plėtojant šią tendenciją atliko Dr Tata (J. R. Tata, C. C. Widnell, Biocheminis leidinys, 1966, 98, 604-620), kurie parodė, kad ląstelių mirties procesas reikalauja RNR ir baltymų sintezės. Tai reiškė, kad mirtis nėra atsitiktinė, bet genetiškai nustatyta, pasireiškianti ląstelės ar organizmo "laisvu pasirinkimu".

Tada 60-aisiais metais biologas Sidnėjus Brenneris, JK dirbantis Pietų Afrikos gyventojas, pasiūlė naują modelį, skirtą atskirų organizmų vystymuisi tyrinėti – širdys Caenorhabditis elegansgyvena dirvožemyje. Šios mažosios būtybės yra įdomios, nes suaugusiųjų kūnai susideda iš griežtai apibrėžto ląstelių skaičiaus, kurių kiekvienas iš anksto nustatytas. Po keturių dešimtmečių, 2002 m., Sidnėjus Brenneris kartu su Robertu Horwitzu ir Johnu Salstonu laimėjo Nobelio premiją fiziologijos ar medicinos srityje, nustatydamas nematodų genus, kontroliuojančius organų vystymąsi ir užprogramavusių ląstelių mirtį.

Kita vertus, medicina XIX a. Buvo žinomas reiškinys, kurį dabar vadiname apoptoze (pvz., Gimdos epitelio sumažinimas antrojoje menstruacinio ciklo pusėje). 1965 m. Australijos patologas John Kerr iš Kvinslendo universiteto suinteresuotas šia tema. Ištyrus elektronų mikroskopinius audinių preparatus, jis nustatė ląstelių mirties vaizdą, kuris iš esmės skiriasi nuo nekrozės. Vėliau jis atvyko į "Sabbatik" Škotijoje, Aberdino universitete, Alstor Curry kvietimu – vienu iš žymiausių laiko patologų.(Šiuo atveju žodis "sabbatikal" gali būti išverstas į rusų kalbą kaip "sabbatical".) Bendradarbiavimo rezultatas buvo dabar žinomas straipsnis "Apoptozė kaip pagrindinis biologinis reiškinys, turintis daugybę funkcijų reguliuojant audinių kinetiką". Trečiasis bendraautoris buvo Andrew Wiley, magistras Curry. Terminas "apoptozė" autorius pasiūlė James Cormac, graikų profesorius Aberdino universitete. Šis žodis gali būti išverstas kaip krintantys lapai, žiedlapiai, bet jį taip pat naudojo Hipokratas ir Galenas, nurodant dalelių mirtį ir dalelių, kurios nereikalingos organizmui, nuostolius.

Įdomu tai, kad trys bendraautoriai nusiųsdavo savo straipsnį į pirmaujančius laikraščius ir visur atsisakė jį vertinti kaip neįdomus. Karija buvo redakcijos kolegijos narė Britų vėžio žurnalas, ir jis įtikino redaktorių priimti straipsnių paskelbimui (Kerr, Wyllie, Currie, 1972, 26, 4, 239-257, DOI: 10.1038 / bjc 1972.33). Ši "maloninga palėpė" vėliau žymiai padidino žurnalo poveikio faktorių – straipsnis buvo cituojamas tūkstančius kartų ir šiandien tebėra cituojamas. Šiuo metu ši tema niekam nelieka beviltiška. Pagal mano skaičiavimus, kas 24 minutes atsiranda naujas leidinys, įskaitant terminus "apoptozė", "nekrozė", "autofagija" arba "užprogramuota ląstelių mirtis".

Transplantacijos mirties būdais

Programuojamos ląstelių mirties tyrimas yra ne tik esminis, bet ir praktinis: šiandien tai yra svarbus klinikinės medicinos aspektas. Daugelio lėtinių ligų priežastis buvo ląstelių mirties reguliavimas. Pokyčiai gali būti genetinės ar kitokios kilmės, bet vienaip ar kitaip patologija būdinga pernelyg dideliu ląstelių nugaišimu arba defektų ląstelių, kurios turėjo mirti, išlikimas. Pirmoji kategorija apima kai kurias neurodegeneracines, hematologines, imunines, infekcines ir medžiagų apykaitos ligas. Antroji kategorija yra "ekstra", potencialiai defektų ląstelių atsiradimas organizme – tai daugiausia navikai ir prieš naviko būsenos, bet taip pat autoimuninės, infekcinės, metabolinės ir hematologinės ligos. Norint suprasti šių daugybės ligų patofiziologiją, labai svarbu žinoti, kodėl ir kur įvyko nesėkmė.

Ląstelių mirties reguliavimo mechanizmai pasirodė esąs labai sudėtingi ir, nepaisant didžiulės pažangos šioje srityje, daug lieka neaišku. Būtina kruopščiai suprasti signalizavimo būdus, dėl kurių ląstelių mirtis.Dabar manoma, kad yra pagrindinis, šerdis (karpinis) kelias su šakomis, kurios lemia konkrečius atskirų audinių ląstelių mirties mechanizmus arba patologijas.

Nomenklatūros ląstelių mirties tyrimo komitetas, kuriame aš turiu garbę įvesti, remiantis morfologiniais ir biocheminiais pokyčiais nustatė keturis tipinius ląstelių mirties tipus: apoptozę, nekrozę, autofagiją ir raukšlėjimą (keratinizaciją) bei aštuonias netipines rūšis. Kiekvienas iš jų eina savo keliu. Tuo pačiu metu negalima teigti, kad tipiniai yra svarbesni už netipinius, jie yra tiesiog geriau ištirti.

Antroje grupėje yra bent du mirties tipai, kurie visi yra žinomi, o ne vardai, tada kaip reiškinys. Pavyzdžiui, kai jaunoji mama nustoja maitinti kūdikį ir mažėja krūtų apimtis, krūties ląstelės miršta būtent taip vadinama anoika. Kitas pavyzdys – mitozinė katastrofa, masinė ląstelių mirtis, atsirandanti po nedidelio radiacijos poveikio, taip pat po kai kurių kitų stresinių veiksnių, tokių kaip chemoterapija. Tuo pačiu metu ląstelė "įstrigo" viename iš dalių fazių (mitozė),ir tada jis gali augti nekontroliuojamai ir padidinti jo tūrį, arba mirti. Ir tai gerai, kad miršta: ląstelė su suskaidytu chromosomų rinkiniu geriau palikti sceną.

Mitozės katastrofa buvo aprašyta dar XX a. Devintajame dešimtmetyje, tačiau neaišku, ar ji buvo laikoma savaime suplanuota mirtimi ar pasyvaus mirtimi dėl "sugedimo". Aiškumas buvo laimingas dviem laboratorijoms – mūsų Karolinska institutui ir kolegoms iš Prancūzijos. Mano absolventas Helin Vakifahmetoglu sužinojo, kad mitozinė katastrofa gali atsirasti arba kaip apoptozė, arba kaip nekrozė, priklausomai nuo to, kurie baltymai yra išreikšti tam tikru audiniu, tai yra ne tik suskaidymas, bet ir programuojamas įvykis (Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B., "Mirtis per tragediją: mitozinė katastrofa", Ląstelių mirtis ir diferenciacija2008; 15: 1153-1162). Tyrimai šia kryptimi tęsiami mūsų laboratorijoje Maskvos valstybiniame universitete.

Įdomiausia yra tai, kad tarp ląstelių mirties kelių yra tam tikra perkėlimo stotis, o tai vis dar apsunkina vaizdą, todėl jis atrodo kaip metropolitenas kaip Niujorkas ar Maskva. Kodėl skirtingose ​​ląstelėse ir audiniuose veikia skirtingos mirties formos, ką reikėtų daryti, tarkim, vėžinių ląstelių, kuriose vienas iš mirties būdų yra užblokuotas,"padarė transplantaciją" ir vyko kitu būdu – visi šie klausimai šiuo metu yra nagrinėjami.

Prieš kelerius metus Europos Sąjunga paskyrė 12 milijonų eurų remti mokslinių tyrimų projektą, kuriame dalyvavo eksperimentiniai biologai, gydytojai ir matematikos modeliavimo ekspertai iš 12 šalių. Man pasisekė valdyti šį projektą. Jo uždavinys buvo ištirti signalizavimo būdus, dėl kurių atsiranda apoptozė ir kitų tipų ląstelių mirtis dėl ŽIV infekcijos ir vėžio, ypač plaučių vėžio, taip pat į normalias ląsteles. (Pasirinkimas sumažėjo dėl šių ligų ne tik dėl jų didelės reikšmės: AIDS yra pernelyg didelė ląstelių mirtis, o vėžys yra nepakankamas.) Bandymai buvo atlikti su žmogaus ląstelių kultūromis, modeliniais organizmais – mielėmis, nematodais C. elegans o pelės taip pat atliko klinikinius tyrimus. Projektas buvo baigtas 2013 m .; todėl buvo įmanoma gauti bandymų nustatyti patologijas ir plėtoti požiūrį į naujas terapijas.

Kalbant apie teorinę išvadą, galutinė ląstelių mirties takų schema (2 pav.) Yra gana sudėtinga, ir apie ją visiškai negalima pasakyti trumpame straipsnyje.Tačiau sunku įsivaizduoti, kad yra daug daug žadančių tikslų, susijusių su poveikiu (diagramoje jie pažymėti minusais). Šiose stadijose ląstelių mirtį galima sustabdyti arba, jei pakeičiate minusas teigiamais rezultatais, paspartinkite.

Pav. 2 Kaip apoptozės mirties signalas pasiekia mitochondrijas ir paskleidžia per ląstelę, pasibaigiantis chromatino suskaidymu ir branduolio suskaidymu, schema. Svarbų vaidmenį apoptozinio signalo praplėtimu atlieka aktyvinimas kazapazių, proteolitinių fermentų šeimos.
Hsp – šilumos smūgio baltymai, Cyt. c – citochromas c; Norėdami gauti daugiau informacijos apie Caspases, Bcl-2, IAP ir SMAC šeimos baltymus, dar vadinamu Diablo, žr. Tekstą.

Caspases, "genomo globėjas" ir kt

Vienas iš sunkumų yra tai, kad baltymai, susiję su ląstelių mirties reguliavimu, taip pat atlieka kitas funkcijas. Tai suprantama: sunku įsivaizduoti, kad racionalus gaminys sukūrė specialią sistemą, skirtą tik ląstelių žudymui. Logiškai, šios sistemos komponentai paprastai turėtų atlikti tam tikrą naudingą darbą ir prireikus mobilizuoti pašalinti nenormalias ląsteles. Toks daugiafunkcionalumas apsunkina gydymą: veikdamas ant apoptozinio kelio link, svarbu nepažeisti šio komponento darbo normaliuose audiniuose.

Garbinga vieta apoptozės ląstelių mirties formoje yra kaspazės – trylikos baltymų šeima, suskirstyta į dvi grupes, kurios yra susijusios su apoptozės ar uždegimo vystymu. Kaspėjos priklauso proteazėms – fermentams, kurie suskaido kitus baltymus, o šios veiklos rezultatai gali būti labai skirtingi, net jei kalbama apie tą pačią fermentą, bet skirtinguose audiniuose ir skirtingomis sąlygomis. Taigi, esant oksidaciniam stresui, kaspazė 1 suskaido interleukiną 1B, paverčiant jį aktyvia forma. (Interleukinai vaidina svarbų vaidmenį imuninių ir uždegiminių procesų metu.) Tai gali sukelti išemiją kepenų ir miokardo ląstelėse; apoptozė atsiranda ląstelių lygmenyje, kuris fagocitozės sutrikimų atveju gali būti transformuojamas į nekrozę. Kepenų audinyje ta pati kaspazė gali suskaidyti baltymą, todėl apoptozės programa pakeičiama į autofaginį, o po to – į hemoraginį šoką. Kita vertus, jei jūs visiškai pašalinsite šį baltymą, jis sukelia nekrozės tipo kepenų ląstelių mirtį.

1990-aisiais ir 2000-taisiais daugelis farmacijos kompanijų daug investavo kaspazės inhibitorių kūrime.Dabar beveik visi sustojo dirbti šia kryptimi, nes inhibitoriai pasirodė toksiški, būtent todėl, kad jie blokuoja įprastą kazapų funkciją ląstelėse. Šiuo metu kaspazei inhibitoriais naudojami tik kritinėse situacijose, pavyzdžiui, per ūminio kepenų cirozė, kur ji yra būtina sustabdyti audinių irimas įmanoma. Dar vienas pavyzdys – sunki liga, Krono liga: lėtinis uždegimas, virškinimo trakto, iš burnos iki tiesiosios žarnos, kad susidarytų .fistula, infekcinių komplikacijų ir kitas problemas. Į Krono ligos gydymui (taip pat reumatinio artrito ir opinio kolito) atliktas taip narkotikų infliksimabo rusų žinomas kaip Remicade, – jis veikia kaip laiko per kaspazės-1.

IAP šeimos baltymai – apoptozės proteazių inhibitoriai – pagal pavadinimą slopina apoptozines proteazes, tai yra, kaspazes, tokiu būdu išjungiant apoptozę. Paprastose ląstelėse IAP baltymai gali neutralizuoti mitochondrinį baltymą SMAC (antroji iš kaspazių aktyvintojo mitochondrijų aktyvavimo) – jis palieka mitochondriją, jungiasi su IAP ir pašalina jų funkciją. Būtų logiška naudoti šį poveikį gydymui.Iš tiesų, mažos molekulinės masės SMAC mimetikai (mažos molekulės, imituojančios šio baltymo funkciją) pasirodė esąs gana veiksmingos gydant gliomą – smegenų auglį (3 pav.). Kai kuriuose Rusijos žiniasklaidos gydytojų žiaurumuose galima daryti prielaidą, kad dainininkė Zhanna Friske JAV buvo gydoma panašiais vaistiniais preparatais (bet, žinoma, ne tik su jais).

Pav. 3 SMAC tipo medžiagos (peptidai ar mažos molekulinės masės organiniai junginiai) daro piktybinį smegenų auglį – gliomą, jautrią gydymui TRAIL baltymu, citokinu iš navikų nekrozės faktorių šeimos, taip pat daugeliui chemoterapinių vaistų (nenurodyta paveikslėlyje). Tik su jų kombinuotais veiksmais glioma eksperimentinių pelių smegenyse visiškai išnyksta, jo ląstelės miršta apoptozės keliu (S. Fulda ir kt. Gamtos medicina, 2002, 8 (8), 808-815, DOI: 10.1038 / nm735). Šiuo metu šie SMAC mimetikai yra trečioje klinikinių tyrimų fazėje "border = 0>Pav. 3 SMAC tipo medžiagos (peptidai ar mažos molekulinės masės organiniai junginiai) daro piktybinį smegenų auglį – gliomą, jautrią gydymui TRAIL baltymu, citokinu iš navikų nekrozės faktorių šeimos, taip pat daugeliui chemoterapinių vaistų (nenurodyta paveikslėlyje).Tik su jų kombinuotais veiksmais glioma eksperimentinių pelių smegenyse visiškai išnyksta, jo ląstelės miršta apoptozės keliu (S. Fulda ir kt. Gamtos medicina, 2002, 8 (8), 808-815, DOI: 10.1038 / nm735). Šiuo metu šie SMAC mimetikai yra trečioje klinikinių tyrimų stadijoje.

Kitas svarbus sistemos elementas yra Bcl-2. Jo geno perdavimas iš vienos chromosomos į kitą (perkėlimas) yra susijęs su B-ląstelių limfoma. Taigi baltymų ir jo geno pavadinimas – santrumpa B ląstelių limfoma. XX a. 80-aisiais Australijos biologas Davidas Waughas ir jo kolegos parodė, kad šis baltymas veikia kaip antiopoptozė, užkertant kelią B-ląstelių mirčiai; netrukus kiti tyrėjai tai patvirtino. Taigi pirmą kartą buvo įrodyta, kad baltymai, veikiantys neigiamą ląstelių mirties reguliavimą, gali veikti kaip onkogenai: jeigu apoptozė yra užblokuota ir defektinės ląstelės nemiršta, liga vystosi.

Su šiuo leidiniu susijusi įdomi istorija. Tuo metu Melburno medicinos tyrimų instituto Walter ir Eliza salėje Davidas Waughas buvo magistrantas. Jo vadovas, dr. Susan Corey, šaltoje vietoje susitiko su Davido rezultatais apie Bcl-2. Bet Dovydas, būdamas užsispyręs žmogus, nuvyko palaikyti savo antrąjį lyderį Dr Jerry Adamsą ir nusprendė, kad darbas nusipelno dėmesio.Intriga buvo ta, kad antrasis lyderis buvo pirmas vyras. Darbuotojų ir, galbūt, ne darbo diskusijų rezultatas buvo bendras vadovų ir magistrantų studijų leidinys (D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams, Gamta, 1988, 335, 440-442).

Dabar žinoma visa Bcl-2 baltymų grupė, apoptozės reguliatoriai, pavadinti po pirmojo tokio baltymo. Kai kurie iš jų slopina ląstelių mirtį, kiti ją įjungia, o pastarosios yra padalintos į dvi grupes. Tai sukelia problemų dėl vaistų poveikio jiems. Pabandėme, pavyzdžiui, "Genentech" kompanijoje, išjungti Bcl-2 geną, naudojant antisensinę DNR arba RNR. (Akivaizdu, kad jei anti-apoptozinis baltymas bus pašalintas iš ląstelių, turėtų vystytis apoptozė.) Viskas puikiai išsivystė į kultūros ląsteles, tačiau, kai jie kreipėsi į eksperimentus su gyvūnais, pasirodė, kad ląstelės vis dar nėra jautrūs mirčiai, nors tikslinio baltymo lygis kritimo – jį pakeičia kitas šeimos baltymas. Naudojant antisensines molekules dviem baltymams, trečiojo lygio padidėjo … Buvo būtina ieškoti kitų požiūrių.

Baltymai yra dar labiau žinomi nei Bcl-2 ir kaspazė, anti-onkogenas p53, kuris dažnai vadinamas "genomo globėju". Ji turi daug funkcijų, tačiaukad visi žino apie tai – p53 aktyvuojamas reaguojant į stresinius dirgiklius ir kitus veiksnius, kurie gali sukelti DNR mutacijas ir apima ląstelių mirtį. Šio baltymo geno mutacijos dažnai siejamos su vėžiu. Įprastas p53 baltymas sukelia ląstelę mirti apoptozėje, pašalinant anti-apoptozinę Bcl-2 funkciją. Todėl, jei vėžio priežastis yra p53 mutacija, medžiaga, kuri išjungtų Bcl-2 baltymų šeimos funkciją, būtų potencialiai geras vaistas. Nėra anti-apoptozinių baltymų aktyvumo – yra apoptozė, o p53 nebėra reikalingas.

Tokie junginiai tikrai egzistuoja. Pirmasis iš jų, vadinamas ABT 737, per pastarąjį dešimtmetį buvo įsigytas Amerikos farmacijos korporacijos "Abbott Laboratories". Daugiau šio vaisto "ABT 199", kuris aktyviai veikia leukemiją ir B-ląstelių limfomą, labiau pažengęs, dabar yra trečiajame klinikinių tyrimų etape.

Žinoma, jei turite problemų su p53, galite naudoti ne tik šį metodą. Visus variantus sunku išvardinti: taip pat yra naudojama genų terapija – normalaus p53 genu įvedimas adenovirusiniame vektoriuje ir tikslingas šio geno pažeistų ląstelių naikinimas.Perspektyvus naudoti klinikoje ir įprasta, bet "miego" p53 aktyvacija ir mutantinio baltymo reaktyvavimas. Jau yra mažai molekulinių junginių, kurie veikia skirtingus p53 regionus (domenus) ir atstato jų funkciją. Paveikslėlyje parodytos dviejų tokių molekulių, PRIMA-1 ir RITA, pirmosios studijos Karolinskio institute, vadovaujamos Galinos Selivanovos ir Klaso Wimano, formulės. Aš dirbu su Klas Wyman su PRIMA-1 junginiu, kuris atstato p53 mutantų funkciją, ir mes galėjome parodyti, kad, priklausomai nuo situacijos, jis gali sukelti arba apoptozę, arba autofagiją.

Šiuo metu didelę reikšmę teikia autofagijos fenomeno – ląstelės "savęs gaivinimas" – medicininių aspektų tyrimas. Autofagijos metu vidinės ląstelės struktūros patenka į lizosomas – burbuliukus su fermentais, kurie suskaido biomolekules, ir ten sunaikinami. Pirmą kartą autofagiją 1963 m. Aprašė 1974 m. Nobelio premijos fiziologijoje ar medicinoje (žr. "Chemija ir gyvybė", 2013 m., Nr. 11) Belgijos biologas Christian de Duve. Pati autofagija yra sudėtingas reiškinys, skirtingais atvejais ją kontroliuoja įvairūs mechanizmai.

Įdomu tai, kad autophagy navikoje gali ir slopinti jo vystymąsi, ir skatinti jį. Vis dėlto naujausių duomenų visuma rodo, kad autofagija gali būti atliekama tik dėl navikų mirties. Gali būti, kad bus galima kažkaip naudoti ryšį tarp autofagijos ir apoptozės, perjungiant šiuos du maršrutus.

Mūsų laboratorijos Maskvos valstybiniame universitete ir Karolinskio instituto tyrinėjamos autofagijos galimybės kovojant su vėžiu kartu su NN Blokhin Rusijos vėžio tyrimų centro gydytojais. Idėja atrodė paradoksali: ne skatinti, bet užkirsti kelią autofagijai naviko ląstelėse. Yra žinoma, kad šiuo atveju reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) kaupiasi ląstelėje ir tampa jautresnės mirties proceso inicijavimui. Mes bandėme tai patikrinti praktikoje ir įsitikinome, kad idėja veikia: autofagijos slopinimas tam tikrose srityse sukėlė ROS kaupimąsi ir, jei šiuo metu jis veikia su tam tikrais vaistais nuo gimdymo, galite veiksmingai nužudyti naviką. Pastebiu, kad šis darbas buvo atliekamas tiktai plaučių adenokarcinomai, mes netikrinome kitų rūšių neoplazmų rezultatų, o mūsų supratimas apie mechanizmą išlieka darbo hipoteze.

"Dirbk kruopščiai, bet greitai"

Iš to, kas išdėstyta pirmiau, yra svarbi išvada: kai girdi apie magišką vaistą, "kuris gydo visų rūšių onkologiją", galite būti tikri, kad tai yra blefas. Vėžį negalima išgydyti vienu vaistu, nes jis neturi vienos priežasties. Tai yra sisteminė liga, ir, norint kovoti su ja, būtina visiškai išnagrinėti sistemą, suprasti, kas ten blogai veikia. Tik su sudėtingu gydymu galima pasiekti rezultatų. Pavyzdžiui, ABT 199 yra tikrai veiksmingas prieš B-ląstelių limfomą, tačiau siekiant visiškai nužudyti naviką jis skiriamas kartu su kitomis medžiagomis. Ir svarbu nustatyti, kurie vaistai turėtų būti vartojami kiekvienu atveju.

Tipiškas pavyzdys yra plaučių vėžys. Šis pavadinimas jungia mažiausiai keturias skirtingas ligas: mažų ląstelių ir nesmulkiųjų ląstelių vėžį, kuris, savo ruožtu, toliau susideda iš trijų tipų: adenokarcinomos, plokščiukų ir didelių ląstelių vėžio. Šis suskirstymas nėra oficialus: jie turi visiškai skirtingus genetinius pagrindus, biochemiją, etiologiją, bendrą – tik lokalizaciją plaučiuose. Žinoma, jų negalima vertinti vienodai.

Taip pat būtina atsižvelgti į tokius veiksnius kaip individualus pacientų jautrumas gydymui. Maždaug prieš 15 metų Jungtinėse Valstijose buvo sukurtas narkotikų gydymas adenokarcinomai ir kitoms ne mažesnių ląstelių vėžiui, vadinamai Iressa (gefitinibu). Tyrimai su kultūros ir gyvūnų ląstelėmis parodė gerus rezultatus, o Japonijoje plaučių vėžys yra labai paplitęs, o JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) nusprendė atlikti trečiąjį klinikinių tyrimų etapą. Apie trečdalis pacientų, sergančių plaučių adenokarcinoma, atsakė į gydymą – puikus laimėjimas. Tačiau kai FDA leido naudoti šį vaistą Jungtinėse Amerikos Valstijose, įvyko fiasko: tik 2% pacientų turėjo įtakos. Faktas yra tas, kad Iressa yra epidermio augimo faktoriaus receptoriaus EGF inhibitorius, žinomas kaip onkogenas, o su adenokarcinoma gali būti šio baltymo geno mutacijos. Japonijoje tam tikra anksčiau nežinoma mutacija buvo nustatyta 30% pacientų, o Amerikoje maždaug 2% jų padėjo vaistui. Neatsitiktinai Europos Sąjunga dabar remia didelę asmeninės medicinos programą. Programa yra labai brangiai kainuojanti, bet be jos nejudėti.

Nors dar nėra būtina kalbėti apie visišką pergalę prieš vėžį, pastaraisiais metais buvo pasiekta didelių laimėjimų, taip pat atliekant mokslinius tyrimus tokioje "netinkamoje" zonoje kaip programuota ląstelių mirtis. Todėl yra daugiau nei keista iš kompetentingų asmenų, užimančių aukštąsias pareigas, išgirsti, kad Rusijos sveikatos ministerijos uždaviniai "neapima pagrindinių medicinos aspektų tyrimo". Pamatiniai tyrimai nebus atliekami – praktinių rezultatų nebus. Tačiau, žinoma, nepakanka vien fundamentalaus mokslo. Kelias nuo idėjos iki vartojimo patvirtinto vaisto – atranka, optimizavimas, pasirinkimas tarp kandidatų, visi būtini bandymai, tada klinikiniai tyrimai – esant palankiausioms sąlygoms, užtruks apie dešimt metų ir kainuoja milijardą dolerių. Tai yra pasaulinės tendencijos, ir tai nėra verta sutaupyti: klaidos kaina gali būti per didelė.

Baigdamas norėčiau jauniems skaitytojams perteikti patarimą, kurį pats girdėjau, kai buvau trečias metų magistrantas. Tais metais gyveno ir dirbo Leningrado akademikas Jevgenijus Michailovičas Krepsas, instituto evoliucinės fiziologijos ir biochemijos jiems. I. I. Сэченова.Jis buvo labai savotiškas ir neįtikėtinai įdomus žmogus. 1937 m. Jis buvo suimtas dėl tariamai "sabotažo už kelių Vakarų valstybių naudai", jis kelerius metus praleido stovyklose. Tačiau atsirado stebuklas: po akademiko L. A. Orbelio įsikišimo Jevgenijus Michailovičius buvo paleistas nagrinėti bylą "dėl to, kad trūksta korpuso deliktų", grįžęs į Leningradą ir tęsė mokslus. Aš atėjau pas jį, prašydamas pateikti savo straipsnį žurnale "Ataskaitos TSRS Mokslų akademijos". Jevgenijus Michailovičius sakė: gerai, aš pamatysiu ir jums skambinsiu. Sąžiningai, aš to tikrai nesitikėjau, jo išvaizda buvo pernelyg griežta. Tačiau praėjus vos metiui prasidėjo skambutis, jis pakvietė mane į savo vietą ir paprašė man paaiškinti, kas buvo ląstelių mirtis. Aš paaiškino, kaip galėčiau. Ypač Jevgenijus Michailovičius patiko tuo, kad kai kurių neurologinių ligų patofiziologija gali būti paaiškinta programuojamos ląstelių mirties fenomenu, nors tuo metu tokių kūrinių buvo labai mažai. Jis sutiko pateikti straipsnį, kuris tada buvo saugiai paskelbtas žurnale. Ir jis sakė frazę: "Žinote, Borisas, tu esi jaunas, bet laikas skrenda.Vienam mokslininkui pakaks trisdešimt ar keturiasdešimt metų tapti akademiko ar net Nobelio premijos laureatu, o kitiems gali prireikti dvejų šimtų metų, jei jis gyvens. Todėl dirbk greitai, bet kruopščiai. "Visada yra priežasčių laukti ir atidėti planus. Tačiau turėtumėte vengti vėlavimo, kai tai priklauso nuo mūsų.


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: