Prions: mirtini zombių molekulės

Prions: mirtini zombių molekulės

Romanas Fishmanas
"Populiari mechanika" № 11, 2015

"Blogiausias dalykas yra tai, kad jie veikia ne kaip plėšrūnai, bet kaip virusai. Predatoriai pagal savo prigimtį yra racionalūs ir nesunaikina visų aukų be išimčių … Ir jie tiesiog dauginasi, užkrečia ir suyra. Visa kita visiškai abejinga", – aiškina jis. jūsų siaubas priešais zombius autorius geriausiai parduodamų "Pasaulio karo Z" Max Brooks. Tačiau tą patį galima pasakyti apie prionus – realias mirtinas zombių molekules.

Palyginimas su vaikščiodami mumyse. Kaip ir jie, prionai tiesiog sunaikina smegenis, pirmiausia paverčia žmogų daržovėmis, o paskui į lavoną. Žmonės kaip zombiai taip pat pasirodo iš labiausiai paplitusių baltymų. Jie labai sunkiai sunaikinami, tačiau jie patys mirtinai šimtu procentų atvejų. Tačiau užkrečiamųjų agentų, kurių apskritai negalima pavadinti gyvu, būtų sunku tikėtis kitaip. Jau keletą šimtmečių jie išseko mokslininkams – netgi tada jie iš karto netikėjo savo egzistavimu. Ir dabar jie kartais net mato gyvenimo šaltinį.

Avys ir kanibalai

Pirmoji "zombių invazija" buvo pažymėta XVII ir XVIII a. Ruožtuose, kai pramoninė revoliucija rėkė Anglijoje.Tarp didžiulių bandų, kurie tiekė sparčiai augančias tekstilės įmones vilna, pradėjo susidurti juodos avys. Puolimas prasidėjo lėtai, tačiau neišvengiamai: gyvūnai skaudžiai, kraujo niežėjimas apie tvorą, tada sutriko judesių koordinavimas, traukuliai atsiranda dažniau ir dažniau – per savaitę ar per mėnesį viskas baigėsi mirtimi.

Per praėjusius šimtmečius Pasteuras aprašė bakterines infekcijas, o po Ivanovo ir Beyerinko darbų pasirodė idėjos apie virusines ligas. Tačiau "neryškios avys" ar skrepi liks paslaptimi. Tai buvo viskas apie smegenų pažeidimą, kurio audiniuose liga pasidarė kažką panašaus į kempinę, kurią sukėlė nelygios poros. Tačiau dėl savo patogeno, specialistai turėjo tik išmesti rankas: nebuvo rasta nei bakterijų, nei virusų. Tačiau buvo Rašto žinovų pasekėjų.

Skrepi inkubacinis laikotarpis gali trukti kelerius metus. Tačiau, kai tik gyvūnas pradės rodyti pirmuosius simptomus, galite būti tikri, kad per kelias savaites įvyks mirtis

Tame pačiame 1920 m., Tačiau nepriklausomai vienas nuo kito, Hans Creutzfeldt ir Alfonsas Jakobas apibūdino neapsaugotą ir neišvengiamą žalą žmogaus nervų sistemai.Dėl nežinomos priežasties, dažniausiai vyresniame amžiuje, liga dažniausiai prasidėjo miego sutrikimais ir sutriko pažinimo funkcijos, atsirado variklio koordinavimo praradimas ir demencija, o po kelerių metų vainikavo paralyžius ir funkciniai sutrikimai, galiausiai nesuderinami su gyvenimu. Smegenų audinys vėl atrodė kaip kempinė – ir vėl nėra patogeno pėdsakų.

Retą ligą galima ilgą laiką ir lėtai tirti, nesukeldama ypatingo jaudulio, jei nebūtų atskleistas keistas giminaitis kitoje pasaulio dalyje. 1954 m. Pradžioje pareigūnai Naujojoje Gvinėjoje, anksčiau Australijos dalyje, parengė pranešimą, kuriame pranešta apie keistos vietinės ligos protrūkį Kuru. "Demencija yra pirmasis požymis apie artėjančią mirtį, po jos – bendras silpnumas, nesugebėjimas stovėti ant savo kojų", – sakoma pranešime. Kitame etape auka negali priimti paramos tik tada, kai mirtis įvyks ". Gydytojai Vincentas Zigas ir Carltonas Haydushekas pradėjo ligos aprašymą, sužinodamas, kad jis paveikia tik vieną iš Naujųjų Gvinėjos genčių – negalios, kurią kaimynai išsiskiria savo kanibalizmu.Vargu ar įmanoma laikyti šią tradiciją ypač žiauria: tokios muitinės taip pat sukelia egzistavimą rimtų gyvybiškai svarbių išteklių trūkumo sąlygomis. Taigi po Aborigeno mirties jo artimieji valgė likučius, o tradiciškai mėsa buvo skirta vyrams, o moterys ir vaikai buvo patenkinti poilsio, įskaitant smegenis. Paprastai tai buvo tie, kurie sergantys, o smegenys pirmiausia buvo nustebinti: regeneruoto nervinio audinio kiauna masė vis tiek buvo tokia pati kaip ir avių, o taip pat Kreutzfeldto-Jakobo ligos. Netrukus gydytojai nusprendė, kad susiduria su lėta virusine infekcija, kuri veikia nervų sistemą ir perduodama virškinimo trakte (pvz., "Zombiai"), valgant smegenis. Tik čia, norint izoliuoti virusą, nepavyko.

Karvės ir radiacija

Dėl ligų panašumo (neįprastai ilgo inkubavimo periodo ir mirtino rezultato neišvengiamumo, užkrečiamumo ir, žinoma, būdingo smegenų nervų audinio degeneracijos), buvo galima pasiūlyti jiems bendrą priežastį ir sujungti užkrečiamąsias spongiformines encefalopatijas į grupę.

Kreatų-Jakobo ligos inkubacijos laikotarpis yra toks ilgas, kad kai kurie žmonėskad 1980-ųjų devynių dešimtmečių proveno karvių protrūkio metu gavęs priono baltymą, dabar tik pradeda rodyti ligos simptomus

Jau devintajame dešimtmetyje britų mokslininkai teigė, kad jų šaltinis gali būti baltymas: paslaptingas infekcinis agentas nebuvo inaktyvuotas dėl spinduliuotės dozės, kuri buvo mirtina net ir nuo virusų. Tai gali būti paaiškinta mažu jo dalelių dydžiu, daug mažesniu už net virusus. Panašu, kad hipotezė nėra beprasmė, nors ji iš esmės prieštaravo "pagrindinei molekulinės biologijos dogmai", kuri įtvirtino vieningą informacijos srautą, būdingą visiems gyviems dalykams: nuo DNR iki RNR iki baltymų. Ar įmanoma išmesti iš šios trumpos grandinės du visiškus ryšius ir išsaugoti daugelį gyvenimo savybių?

1970-aisiais Kalifornijos neurologas Stanley Prusiner pradėjo ieškoti patogeno. Šis darbas nebuvo greitas: naudojant pacientų su nugrudžiamomis avimis biologinius skysčius, mokslininkai patvirtino, kad liga yra neišvengiama ir vystosi kiekvienoje infekuotoje pelėje, nors inkubacijos laikotarpis atidedamas pusę metų ar net ilgiau. Tačiau daugelio metų eksperimentų rezultatai pasirodė esą sensacingi: mokslininkai ir toliau, išryškindami anksčiau neišsprendžiamą infekcinį agentą, buvo įsitikinę, kad tai "plikasis" baltymas.

Priimti tai nebuvo iš karto.Nesvarbu, ar pokštas yra: patogenas, kuris netgi neturi DNR užuominos, tuo tarpu yra infekcinis, veisiamas ir, kaip rodo tolesni tyrimai, netgi mutavo. Pripažinimas įvyko daugeliu atžvilgių pagal patarlę: "Jei nebūtų laimės, taip, nelaimė padėjo". Devintojo dešimtmečio pabaigoje Jungtinėje Karalystėje prasidėjo galvijų spongiforminės encefalopatijos epidemija "nemalonių karvių liga". Liga paplito taip plačiai, kad per ateinančius metus ji buvo rasta beveik 200 000 galvų ir buvo užregistruoti kelis šimtus atvejų, kai žmonėms buvo perduotas. Ir tai, žinoma, buvo baltymas: jis gali būti perduotas karvėms iš avių arba atsitiktinai atvykti į bendruomenę, o paskui paskleisti per paskerstų gyvūnų kaulų miltus. Dėl to dešimtmečio dešimtmetyje prionai, kaip mirtini baltymai "Prusiner", kurie kirto žodžius "baltymas" ir "infekcija", gavo beveik visuotinį pripažinimą, o 1997 m. Pats mokslininkas buvo apdovanotas Nobelio premija. Pirminis skrepi prioninis baltymas PrP, kurį sukelia spongiforminė encefalopatijaSc Jis buvo izoliuotas ir apibūdintas, ir netrukus nustatė savo sveiką pirmtaką, kuris yra unikalus atvejis! – gavo vardą garbei jo nenormalus giminaitis, tampa PrP "priono ląstelės baltymu"Su. Jis randamas daugelio kūno dalių, sveikų žmonių ir gyvūnų audinių ląstelių membranose, tačiau labiausiai nervų sistemos ląstelėse tiek patys neuronai, tiek neuroglia palaiko juos. Matyt, tai yra labai svarbu, bet kam?

"Sveikaus" baltymo PrP struktūraC yra trijų α-heliculų ir dviašmenis anti-lygiagretus β-sluoksnis. PrP "sergama" formaSc Šį domeną daugiausia sudaro β sluoksniai. Tokia struktūra gali būti vadinama "užkrečiama": jos išvaizda stimuliuoja įprastas PrP molekules.C eikite į tą patį neįprastą PrP formąSc. Vienišai PrP monomeraiSc neegzistuoja ir suformuojami į labai stabilius amiloidų susikaupimus dešimtimis, šimtais ir tūkstančiais dalelių. Suskaidydami į fragmentus, šios jungtys skleisti ir "užkrėsti" naujas PrP molekules.C

Zombių pasirodymas

Parodyta PrPSu turi didelį giminingumą su vario jonais, o tai gali reikšti jo galimą vaidmenį pašalinant iš ląstelės nuodingus sunkiuosius metalus. Kita vertus, didžiausia PrP koncentracijaSu pastebėta kontaktų tarp tam tikrų sričių smegenų neuronų. Čia esančios ląstelės membranos tiesiog užkasamos šio baltymo, kuris, galbūt, tai rodokad jis vaidina tam tikrą vaidmenį formuojant ar stabilizuojant sinaptinius ryšius. Kita hipotezių grupė rodo, kad PrPSu būtina pašalinti "užteršimą" iš ląstelės paviršiaus. Sujungdami juos, baltymai keičia formą ir, kai daug tokių pakeistų baltymų kaupiasi neuronų membranoje, prasideda žudymo mechanizmas, o ląstelė mirė.

"Yra tikėtina, kad 20 ar 30 hipotezių apie tai, kokia užduotis gali atlikti normalią koronarinę priono baltymo formą, tačiau ji nerado jokios aiškios ir aiškios funkcijos, todėl diskusijos atsiranda", – sakė Ilias Baskakovas, Merilendo medicinos mokyklos profesorius. kuris prionų ir prionų ligų tyrimą paskyrė daugiau nei vienerius metus. – Pastaraisiais metais aktyviai buvo aptariamas galimas "PrP" vaidmuo.Su nervų sistemos vystymui. Gali prireikti, kad nauji neuronai brandintų iš kamieninių ląstelių. Eksperimentai parodė, kad jei šio baltymo koduojantis PRNP genas išjungiamas kamieninėje ląstelėje, jis negali virsti nervų. "

Sveikas baltymų funkcijos lieka nežinomos, tačiau jie yra akivaizdžiai labai svarbūs: PRNP genas pasižymi dideliu konservatyvumu ir mažai skiriasi nuo žmonių.ir kiti žinduoliai. Teoriškai tai leidžia prioną perkelti tarp visų rūšių gyvūnų, turinčių PrPSu– nėra nieko, kad smegenų encefalopatijos būtų užfiksuotos ne tik žmonėse, avyse ir karvse, bet ir kačiose, minksnose, antilopėse, elniukuose ir netgi stručiose. Manoma, kad pirmasis zombių baltymas populiacijoje gali atsirasti atsitiktinai dėl netinkamai suformuotos sveikos PrP baltymo erdvinės formos.Su. Ši klaida, iš pirmo žvilgsnio nereikšminga, viską keičia.

Kaip zombiai, kurių skaičiai daugėja su kiekvienu įkandimu, infekcinė PrP formaSc veda į normalių molekulių PrP atgimimąSu naujose prionose – procesas vystosi kaip autokatalitinė reakcija, kurios produktai pačios pagreitina jį. Kaip zombiai, prionai mėgsta "vaikščioti" daugybę minios: PrP daleliųSc sukrauti vienas ant kito, formuojant labai stabilius pluoštus, kad kiekvienas tokio formavimo galas taptų patrauklumo centru vis daugiau ir daugiau naujų prionų.

Paveldėjimo zombiai

Kreutzfeldto-Jakobo ligos, Gerstmanno-Strausslerio-Šeičerio sindromo ir kitų prionų ligų (ir jų jau yra keletas dešimčių) skirtumų ne tik dėl pažeidimo pobūdžio, bet ir dėl jo atsiradimo mechanizmų.

Manoma, kad kai kurie iš jų yra labiau linkę vystytis dėl spontaniško PrP atsiradimo ląstelėje.Sc arba gauti jį su maistu, o kiti yra genetinio pobūdžio.

"Zombių paveldėjimas" pirmą kartą buvo atrastas 1970-ųjų ir devintojo dešimtmečio pradžioje, kai nuolatinis italų gydytojas Ignazio Reuter atliko savo tyrimą dėl savo žmonos giminių, kurie mirė labai retai – mirtino nemigo. Po vieno iš jo artimųjų mirties, jo smegenys buvo tiriamos ir mutacija buvo nustatyta 178-oje pozicijoje PRNP geno. Neteisingas, linkęs į "prionų atgimimo" konformaciją PrPSu yra paveldima ir paprastai jaučiasi brandaus amžiaus, kai žmogus pradeda kentėti nuo vis rimtesnės nemigos ir per mėnesius išnyksta. Šiandien mirtinas nemigas diagnozuotas 40 šeimose – apie šimtą žmonių.

"Vieni, monomerai, PrPSc visai nėra, – sako Ilya Baskakov, – jie egzistuoja tik kaip agregatai-multimeriai. Parodyta, kad mažiausia dalelė PrPSc gali sudaryti maždaug šešių monomerų, bet augant jie pasiekia šimtus ir tūkstančius vienetų. "Pasiekę didelį dydį, baltyminis pluoštas suskaido į daugybę naujų fibrilių, kurių kiekvienas tampa zombių prionų armijos gemalu.Nutraukta šių plokštelių kaupimosi, ląstelės miršta ir PrPSc paskleisti toliau. Labai sunku juos sunaikinti: eksperimentai parodė, kad prionai yra neįtikėtinai atsparūs ne tik radiacijai, bet ir šildymui, ir net galingų ląstelių fermentų proteazių veikimui.

PrP nuolaužosSc juos galima nuryti iš išorės, per biologinius skysčius ir sergančių gyvūnų audinius tam tikromis medicininėmis procedūromis ir tiesiog su maistu. Atrodo, kad dauguma degeneruotų baltymų dalelių yra sunaikintos virškinimo trakte, tačiau kai kuriems pavyksta patekti į veiksmų vietą, įveikti net hematoencefalinę barjerą, esantį sienoje tarp kraujo ir smegenų audinių. PrP sugebėjimasSc praeiti per šį labai patikimą barjerą išlieka viena iš jos pagrindinių paslapčių.

Geras monstras

Tokios savybės yra būdingos ne tik PrPSu – net mielėse rasta "priono baltymo" Ure2, kuris gali virsti nestandartine, bet labai stabilia amiloidine forma. Galbūt tai nėra atsitiktinumas: "Prionai gali nebūti patogeniški", – rašė mokslininkas Randalas Halfmanas, "jie gali atlikti ne nukleino, baltymų paveldėjimo vaidmenį sveikiose ląstelėse ir organizmuose".Pritardama šiai idėjai, Halfmanas ir jo kolegos parodė, kad mielių baltymas Ure2, įgijęs nestandartinę konformaciją, paveikia daugelį ląstelių signalizavimo būdų, įskaitant FLO11 geno aktyvumą. Savo ruožtu Flo11p baltymą, sintezuotą ant šio geno, reikalauja mielių ląstelės, kad būtų "surištos" viena su kita, sudarant plėvelę, atsparią nepalankioms sąlygoms. Taigi Ure2 baltymo "priono transformacija" gali skatinti ląstelių adaptaciją ir išlikimą.

Jono Čeno ir jo kolegų darbams buvo pridėta dar viena medaus šaukštelis prioninio dervos statinei. Mokslininkai parodė, kad MAVS baltymas, vienas iš esminių mūsų imuninės sistemos funkcionavimui, paverčia į amiloido priono formą ne dėl blogio, bet tik už gerą. Įrodžiusi tam tikrų virusų užkrėstą ląstelę, jis "nusistato" ir jo kaupimasis yra signalas stiprinti interferonų sintezę ir makrofagų įsitraukimą užkrėstos ląstelės sunaikinimą kartu su visais jo pavojingais turiniais.

Paciento smegenų skyriuje su priono liga baltymų kaupimasis amiloidais laikomas baltais dangomis.

"Tai rodo įdomią hipotezę, kuri rodokad visi baltymai gali turėti tokias amiloido formas apskritai, kad tai yra bendras polipeptidų grandinių turtas, – tęsia Ilya Baskakov. – Be to, tokios struktūros yra stabiliausios. Todėl buvo teigiama, kad "prebiozinės sriubos" baltymai gali būti tokie, kad kada nors įvyko cheminė molekulių evoliucija ir prasidėjo gyvenimas ".

Iš tiesų, kai kurie evoliucionieriai mano, kad baltymų amiloidų konformacijos turi visus pagrindinius gebėjimus, reikalingus "gyvenimo protėvių" vaidmeniui. Jie gali keisti ir daugėti, atlikti tam tikras funkcijas, perkelti savo funkcijas į kitas kartas. Jei ši idėja yra teisinga, mes gyvename labai keistame pasaulyje, kur visas gyvenimas kilo iš keistų ir pavojingų baltymų, kuriuos šiandien galime suvokti kaip negailestingus zombius.


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: