Pelės ar šunys? • Sergejus Glagolev • Populiariosios mokslinės užduotys "Elementai" • Biologija

Pelės ar šunys?

Kaip tamsoje pasklido pele,
Aš plaukiu kaip plekšnė,
Ir kvapas, kaip šuo
Ir akis, kaip erelis.
("Gandijos detektyvo dainos"
kitas J. Entinas, mužiai. G. Gladkova)

Užduotis

Kai kurios medžiagos buvo tiriamos kaip galimi vaistai pelėms ir šunims. Vienas iš jų pasirodė esąs 100 kartų toksiškesnis (buvo 100 kartų mažesnis LD50) pelėms, o ne šunims. Priešingai, antroji medžiaga buvo 100 kartų toksiškesnė šunims.

1. Su kuo ar tai gali būti?
2. Ar tai įmanoma kas iš šių dviejų medžiagų bus toksiškesnė žmonėms? Iš ko Ar tai priklauso?


1 patarimas

Bandydami šunų ir pelių fibroblastų (jungiamojo audinio ląstelių) tyrimus, nustatyti skirtumai gali išlikti ir gali išnykti arba labai sumažėti. Priklausomai nuo to, atsakymai į pirmąją užduoties dalį (tiksliau, fiziologinis paaiškinimas) bus kitokios.


2 patarimas

Be fiziologinio paaiškinimo, kiti yra įmanoma. Kiekvienas biologinis reiškinys gali būti vertinamas keliais aspektais. Apsvarstykite, kaip mes galime paaiškinti savo atvejį evoliucijos, fiziologijos ir ekologijos požiūriu ir kaip tai susiję su antrojo klausimo dalimi.


Sprendimas

Pirmiausia aptarime pirmąją problemos dalį.

1.Su kuo jis gali būti susijęs?

Iš dalies skirtumai tarp pelių ir šunų gali būti susiję su jų ekologija ir evoliucija – ypač su maistu. Pelės (Mus musculus) omnivores – daugiausia maitinasi sėklomis, vabzdžiais (vikšrais, vabalų lervomis) ir kitais bestuburiais. Priklausomai nuo sezono ir buveinių gali būti dominuojantis augalų ar gyvūnų maistas. Šunys (Canis lupus) gali valgyti augalinį maistą, tačiau iš pradžių jie dažniausiai yra grobuoniški ir dažniausiai maitinami stuburiniais gyvūnais, tarp kurių beveik nėra nuodingų rūšių.

Nesunku įsivaizduoti, kad tarp maisto objektų pelės yra augalai ar vabzdžiai, kurie yra nuodingi šunims. Tada pelių atsparumas nuodams gali būti paaiškintas tuo, kad nuodai yra izoliuoti nuo jo maisto objekto – kai kurių augalų. Vykstant evoliucijai pelės įgijo atsparumą šiai nuodai. Galima daryti prielaidą, kad šunys bus labiau atsparūs bakterijų, susidariusių supuvusioje mėsoje, nuodams.

Tačiau organizmai dažnai reaguoja skirtingai į nuodus, kurių jie niekada nebuvo susidūrę anksčiau – ksenobiotikai. O kartais skirtingų žinduolių rūšių jautrumas ksenobiotikams skiriasi šimtus ir net tūkstančius kartų.Taigi tetrachlordibenzo-p-dioksino LD50 (2,3,7,8-tetrachlordibenzodioksinas) žiurkėnose yra apie 5 mg / kg, o jūrų kiaulėse – 1 μg / kg, ty maždaug 5000 kartų mažiau.

Tai labiausiai tikėtinas fiziologijos požiūriu tai, kad pelė, šuo ir kitos rūšys skiriasi nuo kepenų fermentų, susijusių su nuodų neutralizavimu. Tikriausiai daugelis žmogaus psichologijos mokyklos kursų prisimins, kad "kepenys neutralizuoja nuodus". Tačiau retai vienas iš mokinių klausia mokytojo klausimo: "Ir kaip?". Iš esmės skirtingais būdais. Pavyzdžiui, kepenų ląstelių fermentai gali tiesiog padalyti nuodus, paversdami jį netoksiškomis "fragmentais". Priešingai, jie gali sintetinti iš jo mažiau toksišką darinį. Svarbiausias mechanizmas – tai hidrofobinės nuodangos pavertimas į hidrofilinį darinį (vadinamąjį konjugatą). Čia nėra labai svarbu, ar ši nauja medžiaga yra nuodinga ar ne. Svarbu jį pašalinti iš ląstelių (į tulžies sudėtį ar net į kraują). Šis junginys negalės sugrįžti į ląsteles (galų gale, hidrofilinės molekulės neprasiskverbia per ląstelės membranos lipidinį dvigubą sluoksnį, o nepažįstamoms medžiagoms, pvz., Vaistams, beveik nėra jokių transporto baltymų membranoje. O jei tikslas yra ląstelinis, problema išspręsta.

Deja, kepenys dažnai veikia pagal principą "jie norėjo geriausio, bet pasirodė kaip visada". Ksenobiotikų "neutralizavimui" susidaro žymiai daugiau toksiškų medžiagų. Pavyzdžiui, aflatoksinas B1 – stiprus nuodai iš pelėsių grybų – virsta daugiau toksiškos medžiagos visose tirtuose žinduoliams ir paukščiams kepenyse. Tačiau sugebėjimas neutralizuoti šią išvestinę medžiagą skiriasi priklausomai nuo rūšies. Todėl jautrumas aflatoksinui kalakutams, jūrų kiaulėms ir šunims yra didelis, o viščiukams, pelėms ir avims yra mažas.

Štai kodėl fibroblastų kultūrose negalima nustatyti šunų ir pelių jautrumo vaistui skirtumų. Kadangi kepenys paverčia ksenobiotikus naujomis medžiagomis ir skiriasi įvairiomis rūšimis, žmogaus toksinių veikliųjų medžiagų tyrimams naudojamos žmogaus kepenų ląstelių kultūros.

Kitas įtikinamas paaiškinimas yra toksiškumo ryšys su šunų ir pelių žarnyno mikrofloros skirtumais. Kaip kepenų ląstelės, žarnyno bakterijos gali neutralizuoti nuodus ir gali paversti nekenksmingas medžiagas toksiškomis. Galbūt labiausiai žinomas pavyzdys yra gana nekenksmingų nitratų transformavimas į toksinius nitritus žmogaus žarnyno bakterijų.Skirtingų užsakymų žinduolių mikroflorai gali labai skirtis. Pavyzdžiui, pelėms bakterijos yra beveik visose virškinamojo trakto dalyse, taip pat šunims ir žmonėms, daugiausia storojoje žarnoje. Vaistų poveikis gali skirtis dėl jų poveikio mikroflorai. Pavyzdžiui, jūrų kiaulytėms penicilinas tablečių pavidalu įprastomis dozėmis sukelia didelį mirtingumą. Paaiškėjo, kad gramneigiamos bakterijos greitai virsta žarnyne ir sukelia "superinfekciją". Kitais žinduoliais penicilinas nesukelia tokio poveikio (nors tai gali sukelti komplikacijas, susijusias su mikrofloros pakitimais).

Toksiškumo skirtumai gali būti susiję su skirtingu vaisto absorbavimu. Savo ruožtu, tai gali priklausyti nuo vartojimo būdo. Pvz., Didesnėse rūšyse santykinis kūno paviršiaus plotas yra mažesnis, o oda storesnė. Jei per odą absorbuojasi nuodingoji medžiaga, pelės beveik tikrai bus daug jautresnės nei šunys. Peli, sverianti 10 g kiekvienam kūno svorio gramui, sudaro apie 2 cm2 oda ir šuo svoris 10 kg – 0,2 cm2. Tačiau didelėse rūšyse santykinis plaučių paviršius didesnis; įkvėpus šuo gaus bapiedidžiausia vaisto dozė (nors ne šimtas kartų).

Apskritai daugelis parametrų priklauso nuo žinduolių dydžio. Pavyzdžiui, pagrindinio metabolizmo lygis – energijos suvartojimas vienam kūno svoriui – pelėje yra apie 10 kartų didesnis nei šuo. Ir narkotikų skilimo greitis arba jo pašalinimo iš organizmo greitis gali priklausyti nuo metabolizmo lygio.

Bet taip atsitinka, kad medžiagos toksiškumo skirtumai nėra susiję su nė vienu iš išvardytų faktorių. Taigi, fibroblastų kultūroje išlieka simboliai kolchicino toksiškumo skirtumai žiurkėms ir auksinėms žiurkėms (žr. Epilogą). Visada nėra žinoma, kodėl veikia tam tikra medžiaga, bet ne kiti. Ir tais atvejais, kai tai žinoma, kartais tai yra akivaizdus atsitiktinių mutacijų rezultatas. Pavyzdžiui, norbormidas žudo žiurkę Ratusbet šiek tiek toksiški kitiems žinduoliams. Žiurkėms jis atveria poras vidinėje mitochondrijų membranoje, o vidinei membranai – išorinio membrano baltymų, susijusių su cholesterolio transportavimu, periferiniu benzodiazepino receptoriumi. Vienos amino rūgšties pakeitimas šiais žiurkių baltais padarė juos jautriai nuodai.

Dabar – apie antrąją užduoties dalį.

2Ar galima numatyti, kuri iš šių dviejų medžiagų bus toksiškesnė žmonėms? Iš ko tai gali priklausyti?

Paskutinis pavyzdys rodo, kad dažnai neįmanoma numatyti cheminės medžiagos toksiškumo asmeniui, net jei naudojama daug rūšių modelių (žr. Antrąjį žodį). Taigi trumpas atsakymas į antrąjį klausimą yra neįmanomas. Vis dėlto gali būti padaryta keletas prognozių – visais atvejais jie negali būti vykdomi jokiu būdu.

Artimiausi giminaičiai (kiti lygiaverčiai dalykai) gali būti labiau panašūs visais atžvilgiais, įskaitant jautrumą nuodams. Šiuo požiūriu pele yra arčiau žmonių, o primatai ir graužikai priklauso vienam siaurai, Euarchontoglires ir mėsėdžiams – kitai Laurasiaterijai (žr. Žinduolių šeimos medį, pagrįstą molekuliniais filogenetais). Šiuo požiūriu pele yra labiau sėkmingas žmogaus modelis nei šuo ar kiaulė (kanopos yra artimi giminaičiai plėšrūnų).

Mitybos prigimties sunkumą yra vertinti, ar asmuo yra artimas tam tikrai pele ar šuniui. Viena vertus, originalūs didesni primatai yra žoliniai, o mūsų tolimieji protėviai valgė daugiausia augalinį maistą. Kita vertus, žmogaus protėviai daug anksčiau pradėjo mėsos mitybą, apie 2,5 milijono metų (žr. "Saber-dantys" katės padėjo formuoti žmogų, "Elements", 2010 rugsėjo 15 d.).Didelių gyvūnų lavonų maitinimas taip pat atveda mūsų protėvius arčiau šunų. Iš bendrų sumetimų galima daryti prielaidą, kad dėl nepaprasto visiško elgesio žmogus bus toks pat atsparus daugeliui augalų nuodų kaip pelė ir taip pat atsparus daugeliui bakterinių toksinų, bakterijų, kurios suskaido mėsą, kaip ir šuo.

Žmogaus žarnyno mikrofloros sudėtis labai skiriasi nuo pelių ir šunų (o skirtingi žmonės pastebimai skiriasi vienas nuo kito – žr., Pavyzdžiui, žarnyno bakterijos padeda Japonijos dumblių dumbliai, Elementy, 2010 04 08). Tačiau kalbant apie mikrofloros pasiskirstymą ir jo vaidmenį maisto virškinimui, vis dėlto mes esame arčiau šunų.

Galiausiai, atsižvelgiant į bazinio metabolizmo dydį ir lygį, žmogus, žinoma, yra daug arčiau šuns.


Po žodžio

Kalbant apie pasipriešinimo nuodekams santykį su maistu, mes daugiausia siekėme bendrų sumetimų. Ir kaip iš tiesų, ar žinduoliai evoliucijos metu gali padidinti atsparumą maisto duonams dešimtimis ar šimtais kartų? Pasirodo, jie gali.

Puikus tokio rūšių stabilumo pavyzdys – XX a. 50-ųjų metų aukso žiurkėnų nemalonumas. Mesocricetus auratus į kolchiciną – nuodai iš genties augalų Colchicum (rudens krokusas).Šis nuodai buvo naudojamas kaip vaistas kai kurioms vėžio formoms, o dabar jis vartojamas podagrai ir kitiems uždegiminiams procesams. Kolchicinas jungiasi prie baltymo tubulino ir trukdo mikrotubulų surinkimui, iš kurių, visų pirma, yra ląstelių dalijimo velenas. Todėl jis slopina ląstelių susiskaldymą – deja, ne tik vėžinės ląstelės, bet ir visi kiti. Be to, kolchicinas slopina neutrofilų mobilumą ir aktyvumą (tai yra jo priešuždegiminis poveikis). Tubulinas yra labai konservatyvus baltymas. Ir galima daryti prielaidą, kad kolchicinas bus vienodai toksiškas visoms ląstelėms. Apskritai tai yra. Tačiau auksiniai žiurkėnai pasirodė esąs išimtis – jie ramiai valgė rudens krokuso sėklą ir išliko kolchicino dozėmis 100 kartų daugiau nei LD50 žiurkėms ir pelėms. Labai mažai žinoma apie gamtos auksinių žiurkėnų gyvenimą. Galima tik daryti prielaidą, kad Sirijos, Izraelio ir Turkijos dykumos, kuriose jie gyvena (arba ką tik neseniai gyveno), rudens krokusas buvo viena iš svarbių jų maisto komponentų.

(Pažymėtina, kad žiurkėnų tubulinas yra toks pat jautrus kolchicinui kaip ir kitose rūšyse. Tuo pat metu žiurkėno kepenys neutralizuoja kolchiciną tik 3-4 kartus aktyviau nei pelėms ir žiurkėms.Jos ląstelėse dėl mažesnio pralaidumo membranas kolchicino ir galbūt jo aktyviau išsiskyrimą iš ląstelės stabilumą.)

Apskritai, atsparumas maisto produktų nuodams yra gana paplitęs tarp žinduolių ir kitų gyvūnų. Pavyzdžiui, žiogų žiurkėnai (taip pat apleistas, tačiau priešingai nei aukso žiurkėnus – grobuoniškos graužikais) ataka skorpionų ir valgyti juos. Skorpionai dažnai juos sumušė. Bet normaliam pelėms mirtiną dozę nuodų nėra pavojingas dėl tos pačios dydžio žiurkėnai: jų pasipriešinimas skorpionų virš 20-30 kartų (A. Rowe M. Rowe, 2008 Fiziologinis varža žiogas pelėmis (Onychomys spp) į Arizoną žievės nuodai. skorpionas (Centruroides exilicauda) nuodai). Be to, jie taip pat "išmoko" ne jausti skausmą nuo skorpiono dūrio, labai skausminga kitų gyvūnų (A. Rowe et al., 2013 įtampos reguliuojamų natrio kanalų ir žiogas Pelės gina nuo žievės Scorpion toksinas). Kitas panašus atvejis aprašytas straipsnyje apie "elementas" (A ne nuodingas gyvates sukurti atsparumą mirtina nuodų Tritons, 21.03.2008). Tik čia mes kalbame apie intraspecific variability. Širvintų gyvatės atsparumas Thamnophis sirtalis Tetrodotoksinas, kuris yra jų aukų odoje (geltonmedžio jaunieji), skiriasi 50 kartų skirtingose ​​šios rūšies populiacijose.

Žinoma, skiriasi atsparumas nuodų (arba vaistas, kuris, apskritai, tas pats), gali būti nesusijęs su bet kokioje aplinkoje arba rūšių evoliucijos, nei net su fiziologija.Kaip jau minėta, tai gali atsitikti tik dėl atsitiktinių mutacijų. Ir ne tik skirtingose ​​rūšyse, bet ir atskirose individose ir net atskirose ląstelėse organizme. Gerai žinoma, kad vienodo tipo vėžio navikų ląstelės gali skirtis viena nuo kitos (ir nuo įprastų ląstelių) atsparumo vaistui daugiau nei šimtą kartų. Toks "daugelio vaistų atsparumas" (dažnai ląstelės praranda jautrumą daugeliui vaistų vienu metu) yra viena iš rimtų problemų, su kuria susiduria vėžio chemoterapija. Dažniausiai bakterijose pasireiškia padidėjęs atsparumas vaistams (žr. Antimikrobinį atsparumą).

Žinoma, padidėjęs atsparumas tam tikram vaistui gali būti pasiektas įvairiais būdais (mikroorganizmų atsparumo mechanizmai). Dažniausiai ląstelės stipriai išgėrė vaistą su baltymų siurbliais. Kartais (kaip auksinių žiurkėnų atveju) sumažėja ląstelės membranos pralaidumas. Dažnai ląstelės randa būdą, kaip neutralizuoti vaistą, sulaužyti ar modifikuoti jo molekules. Inksliškumas gali keistis, todėl vaistas daugiau neveikia.

1 pav. Gyvūnų gynėjai aktyviai skatina uždrausti eksperimentus su jais, įskaitant narkotikų testavimo tikslus. Pav. iš humaneresearch.org.au

Taigi, jei nieko negalima tiksliai numatyti atliekant eksperimentus su gyvūnais, paaiškėja, kad mokslininkai jų veltui kankina? Deja, ši nuomonė yra tokia plati, kad gyvūnų teisių judėjimas tampa tikru iššūkiu daugelio šalių moksliniams tyrimams. (Kai mano tėvas dirbo Rutgerso universitete, jis pastebėjo, kad mygtukas, esantis lifto viršutiniame aukšte, nebuvo nuspaustas – jį saugojo kodas. Jis paprašė vietinį darbuotoją, kas ten buvo. Jis pasirodė esantis vivariumas, o ne mažiau svarbus jis buvo viršutiniame uždarame aukšte nes pastoviai bando aktyvistai atleisti "neturtingus gyvūnus". Net ir tokiomis priemonėmis universitetas nusprendė atsikratyti beždžionių – kitaip aktyvistai visai neteikė gyvenimo …)

Kai kas nuostabu, rengdamas užduotį, susidūriau su šio požiūrio propaganda ne tik daugelyje interneto svetainių, bet ir mokslinių straipsnių – nors ne biologiniuose žurnaluose. Tipiškas pavyzdys – šis straipsnis su 200 pavadinimų sąrašu, kuriame analizuojamas talidomido tragedija.Šis vaistas, reklamuojamas kaip miego pūslė ir antidepresantas be šalutinių poveikių, sukėlė sunkių įgimtų deformacijų beveik dešimt tūkstančių vaikų. Po to stipriai sugriežtinami narkotikų testavimo reikalavimai. Visų pirma, jie būtinai išbandomi dėl teratogeniškumo – gebėjimo sukelti deformacijas palikuonims, vartojantiems nėštumo metu. Čia, žinoma, negalima pakeisti ląstelių gyvūnų kultūros.

Pasirodo, kad talidomido istorija gyvūnų gynėjams yra argumentas, kad bandyti vaistus bandyti su gyvūnais yra beprasmiška!

Niekas nežinia, ar talidomidas buvo išbandytas prieš parduodant nėščioms pelėms ar žiurkėms. Tačiau vėliau pasirodė, kad daugelyje rūšių jis nesudaro įgimtų deformacijų. Žiurkės, pelės ir dauguma kitų graužikų (išskyrus baltąsias Naujosios Zelandijos triušius), taip pat daugelis kitų žinduolių, atsparūs didelėms talidomido dozėms. Tačiau jis sukelia deformacijas viščiukų embrionuose, taip pat beveik visose ištirtose primatų rūšyse.

Pav. 2 Ne visada įmanoma prognozuoti neigiamą vaistų poveikį žmonėms jį išbandant vienos rūšies eksperimentiniams gyvūnams.

Tai reiškia, kad jei vaistai buvo ištirti ne tik pelėms, bet ir beždžionėms, galėjo būti išvengta talidomido tragedijos. "Taigi, kas, žmonijos rėmėjai, susiję su gyvūnais, – nes visada yra tokio pobūdžio, kad žmonėms nekenksmingas vaistas sukelia įgimtas deformacijas. Bet dabar ne išleisti naujų vaistų, o kenksmingas vaistas gali būti kenksmingas tik žmogui! "

Logika čia, žinoma, yra labai klijauta (galvoja kodėl). Be to, eksperimentavimo su gyvūnais būdai taip pat neapsiriboja.

Nukokėjimo ir transgeninių pelių gamybos metodai buvo gerokai patobulinti. Dėl to per pastaruosius dešimtmečius buvo sukurtos technologijos, leidžiančios jums išjungti bet kurį geną tam tikrame audinyje ar organe (žr., Pavyzdžiui, dabartines "Cre-Lox" rekombinacijos metodo galimybes:

Pav. 3 Genetiškai modifikuotų gyvūnų gavimo metodai nuolat tobulinami. Nuotrauka iš mouseclique.jax.org

Galite aktyvuoti genus ir kryptingai keisti jų sekas (žr. Apie genomo redagavimo metodus: I. Maggio ir M. Gonçalves, 2015. Genomo redagavimas perduodant kryžkelėje, specifiškumas ir ištikimybė). Pelėms taip pat galima pakeisti atskirus pelių genus su žmogaus.Be to, galite gauti pelių žmogaus ląstelėmis ir audiniais (žr., Pavyzdžiui, R. Ito ir kt., 2015 m. Dabartiniai pasiekimai humanizuotuose pelių modeliuose).

Pav. 4 "Humanizuotos" pelės yra tinkamesni daugelio žmonių ligų tyrimo modeliai nei įprasti. Paveikslėlis iš ashkarlab.com

Akivaizdu, kad tokios "humanizuotos" pelės gali tiksliau numatyti įvairių medžiagų ir patogenų poveikį žmogaus organizmui. Bet apie tai straipsniuose apie "nenaudingą" narkotikų bandymą su gyvūnais dėl kokios nors priežasties paprastai nerodo.


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: