Nobelio premija fiziologijos ir medicinos srityje - 2015 m. • Elena Naimarkas • Mokslo naujienos apie "Elementus" • Nobelio premijos, medicina, biologija, parazitologija, mikrobiologija

Nobelio premija fiziologijos ir medicinos srityje – 2015 m

Nobelio premijos laureatai fiziologijoje ir medicinoje 2015 m. Iš kairės į dešinę: William C. Campbell, Satoshi Omura ir Youyou Tu

2015 m. Spalio 5 d. Paskelbti Nobelio premijos laureatai fiziologijos ir medicinos srityje. Pusė apdovanojimų buvo skiriama Airijos kilmės amerikiečių William Campbell ir japonų Satoshi Omure už tyrimus, susijusius su ligų, kurias sukelia parazitiniai kirminai, gydymą. Antroji premijos pusė atėjo į Kiniją Tu Yu, kad atrado naujus maliarijos gydymo būdus. Tradiciškai medalių ir grynųjų prizų sertifikatų pristatymas vyks gruodžio 10 d., Alfredo Nobelio mirties dieną.

Satoshi Omura, William Campbell ir Ivermektinas

Kai Nobelio komiteto atstovas pavadino William Campbell pranešimą apie apdovanojimą, Campbell netikėjo ir paprašė jo patvirtinti, kad tai nėra pokštas. Kai jis buvo įsitikinęs, kad tai nėra pokštas, jis sakė, kad būtų sąžiningiau, jei jis negautų prizo, bet visą savo komandą. Kai Satoshi Omura buvo pakviestas iš Nobelio komiteto, jis sakė, kad jis pagarbiai priima apdovanojimą, bet dar kartą tai nėra jo nuopelnas, bet visi tie, kurie su juo dirbo.

William Campbell ir Satoshi Omura yra nominuoti Nobelio premijai už išradimą ir kovos su helmintu narkotikų ivermektino tobulinimą pasaulio medicinos praktikoje. Chemiškai ivermektinas yra makrocikinis laktonas arba makrolidai. Šio vaisto biografija, jei laikotės chronologijos, yra maždaug tokia.

XX a. 70-ųjų viduryje Satoshi Omura, vėliau Tibeto Antibiotikų tyrimų grupės Kitasato instituto Antibiotikų tyrimų grupės vadovas, pradėjo tyrinėti antihelmintikų veiklą turinčius mikroorganizmus. Dėl to japonų mikrobiologai naudojo naują metodą dirvožemio aktinomicetų išskyrimui. Tada jie atliko išankstinį bandymą. in vitro – patikrino mikroorganizmų poveikį nematodų kultūrai Nematospiroidas dubius. "Satosi Omura" sugebėjo organizuoti valstybinių ir privačių mokslinių tyrimų grupių mokslinių tyrimų konsorciumą. Visų pirma William Campbell grupė iš Merck ir Co. Japonijos laboratorijose izoliuotos kultūros, parodančios anthelmintinio potencialą, buvo nusiųstos į Campbello laboratoriją. Čia iš štamų smarkiai sekretuojami chemikalai, turintys prielaidą antimikrobinį poveikį.Tačiau šios medžiagos, viena po kito, buvo toksiškos naminiams gyvūnams.

Tada, Campbell laboratorijoje, buvo nuspręsta iš karto iš karto iš karto ištirti išsiuntusius štatus dėl toksiškumo ir antihelmintinio aktyvumo. Kitaip tariant, injekuojama štamus infekuotoms pelėms, tada per kitą savaitę stebimas pelių būklė ir jų infekcijos dinamika. Taigi, galima nedelsiant įvertinti tiek toksiškumą, tiek antihelmintikų veiksmingumą. Per pusantrų metų buvo išbandyta tūkstančiai padermių. Ir tarp jų buvo viena perspektyvi įtampa – Streptomyces avermitili. Įdomu tai, kad šis mikroorganizmas buvo rastas tik viename dirvožemio pavyzdyje Japonijoje ir jo niekur kitur pasaulyje negalėjo rasti. Chemikai Campbello laboratorijoje, izoliuoti nuo kamieno Streptomyces avermitili aktyvus antihelmintinis agentas, vadinamas avermektinu. Avermektino praskiedimas 8 kartus nesumažina gydomojo veiksmingumo, tačiau visiškai eliminuoja toksiškumą.

Tai su šia medžiaga ir pradėjo dirbti. Pirma, štamas su avermektino produkcija 500 kartų didesnis už pradinį kamieną buvo gautas naudojant krypties parinkimą. Su tokiomis savybėmis jau buvo įmanoma galvoti apie technologinę vaisto gamybą.Tuo pačiu metu avermektinas buvo išbandytas dėl specifiškumo: su kuriais parazitai veikia šis vaistas ir kurių šeimininkai yra nekenksmingi. Kaip paaiškėjo, avermektinas dirbo labai daugybe nematodų, vabzdžių ir erkių. Studijuodamas avermektino veikliųjų sudedamųjų dalių cheminės ir antiparazitinės savybės, Campbellas ir jo kolegos nustatė pagrindinę struktūrą, užtikrinančią jos veiksmingumą. Tai padėjo sukurti vaisto ivermektiną, sintetinį avermektiną, kurio veiksmingumas buvo didesnis.

Kaip parodė tolesni tyrimai, ivermektino poveikis iš dalies priklauso nuo specifinės nuo glutamato priklausomos Cl-ioniniai kanalai (glutamato apsaugoti chlorido kanalai) nematoduose ir nariuotakojams. Kadangi tokio tipo neurotransmiteriai yra plačiai paplitę nariuotakojams ir nematodams, pasirodė, kad naujas vaistas yra reikalingas gydant parazitines infekcijas gyvūnams ir kaip augalininkystės insekticidą. Žinduoliams ivermektinas neperduoda hematoencefalinės barjero ir, be to, turi silpną afinitetą atitinkamiems mažiems receptoriams, todėl žinduoliams ivermektinas yra nekenksmingas.

Beveik iš karto, jau 1981 m., Ivermektinas buvo pradėtas gaminti ir pasirodė esąs patikimas būdas gydyti parazitines ligas veterinarijoje ir kaip stiprus žemės ūkio insekticidas. Tai buvo pirmas vaistas, veikiantis prieš endo ir ektoparazitus. Visų pirma, Brazilijoje, kur gyvulių erkių infekcijos siekė 80%, ivermektino veiksmingumas buvo ypač didelis. Ivermektino pardavimai pirmaisiais metais ir per ateinančius 20 metų buvo vertinami 1 mlrd. USD, o tai savaime.

Kitas ivermektino tyrimo etapas yra susijęs su jo medicininiu naudojimu. 1978 m. Campbell atkreipė dėmesį į vieną jo laboratorijoje atliktą darbą – ivermektino prieš nematodus efektyvumą Onchocerca cervicalissukelia arklių onhocerciozę. Onchocerca cervicalis – tai nematodas, biologiškai artimaisiais Onchocerca volvulus todėl žmonės turi vadinamąjį upių aklumą. 70-aisiais metais, remiantis PSO duomenimis, 34 šalyse Afrikoje, Pietų Amerikoje ir Arabijos pusiasalio kyla maždaug 18 milijonų žmonių, kurie dėl šio parazito patyrė maždaug pusę milijono žmonių.Upių aklumas buvo pavadintas viena iš aštuonių didžiausių ir rimtų atogrąžų ligų. Tuo metu tai nebuvo saugus vaistas: didžiosioms farmacinėms kompanijoms nepavyko investuoti į vaistų kūrimą skurdžiausiems žmonėms pasaulyje. 1970-ųjų pabaigoje, siekiant išspręsti šią problemą, buvo sudarytos kelios tarptautinės programos. Visų pirma buvo apsvarstyta galimybė purkšti insekticidus muselų, kurie naudojami kaip nematodų vežėjai, veisimo vietose.

Nematodo gyvavimo ciklas Onchocerca volvulus. A. Crumpo paveikslas, S. Omura, 2011. Ivermektinas, "Wonder drug" iš Japonijos: žmogaus vartojimo perspektyvos

Kitas programos dalies tikslas – pritaikyti laboratorinius gyvūnus bandant vaistus nuo upių aklumo – galų gale tik vyras yra galutinis savininkas Onchocerca volvuluso kiti gyvūnai, pavyzdžiui, pelės, nėra linkę į šį parazitą. Ir tokie modeliniai gyvūnai buvo sukurti. William Campbell, žinodamas apie upių aklumą, pats rizikavo ivermektino pavyzdžiu į Australiją, kur tokie gyvūnai buvo laikomi. Ivermektinas parodė labai didelį efektyvumą.William Campbell pranešė apie šį tyrimą "Merck & Co." susitikime. Bendrovės vadovybė ją patvirtino ir pradėjo finansuoti narkotikų tyrimus upių aklumo gydymui.

Iš pradžių tarptautinės programos nebuvo pernelyg ryžtingos remti šią iniciatyvą, nes buvo laikoma, kad gerų rezultatų atveju Mercki reikės pernelyg didelės sumos už jo vaistus. Be to, mažai vilčių, kad ivermektinas veiktų ne tik mikrofilarijų lervoms, bet ir laboratoriniams tyrimams, bet ir suaugusiems nematodams. Todėl pirmosios dvi testų serijos 1980-1983 m. Vykdytos tik Merck pajėgų. Vis dėlto, vertinant vaisto perspektyvas, masinės trečiosios ir ketvirtosios narkotikų tyrimų serijos kartu su "Merck" vykdo įvairios tarptautinės organizacijos. Tyrimų metu buvo įrodyta, kad pacientui gydyti reikia kasdien arba du kartus per metus skirti vieną ivermektino dozę. Jis visiškai išgydo sergančius.

1985 m. Merck pranešė, kad pacientams, kuriems yra aklumas upe ir vyriausybės programos, skirtos kovai su šiuo blogumu, ivermektinas bus tiekiamas nemokamai.Gydant tropinių šalių populiaciją paaiškėjo, kad šis vaistas taip pat veiksmingas gydant kitas helminto infekcijas: dramblių ligą, stipriloidozę ir kt. Dėl šių programų daugumos gyventojų iki XX a. Pirmojo dešimtmečio pradžios buvo pašalinta upių aklumas. Siera Leonė, kur karas nutraukė medicinos misijų vykdymą.

Taigi, siaubinga helminto infekcija, kuri XX a. Viduryje atrodė nesugebėta, dabar yra nugalėta. Čia Satoshi Omura ir jo kolegų beprecedetas rūpinimasis tūkstančių ir tūkstančių štamų tyrinėjimais atliko lemiamą vaidmenį ieškant vienintelės, nepakartotos kruopštumo, tikslių, tikslingų pastangų ir įžvalgos William Campbell'io bei farmacijos kompanijos "Merck" atkaklumo ir dosnumo.

TU Yu ir Artemisinin

Kinijos tyrėjas Tu Yu, kuris buvo apdovanotas Nobelio premija "už naujų maliarijos gydymo metodų atradimą", pokalbyje su Nobelio komiteto atstovu sakė, kad šis apdovanojimas yra brangus ne tik jai, bet ir visiems Kinijos žmonėms.Tai yra trečioji Nobelio premija už pastangas kovojant su maliarija (pirmasis buvo apdovanotas 1902 m., Antrasis – 1907 m.).

Tu Yu tyrimai prasidėjo XX a. 60-aisiais, kai tapo akivaizdu, kad atsparumas maliarinei plazmojijai iki chloroquine, aktyvus vaistas, įvestas 1947 m. Tu Yu, kuris vadovavo Pekino tradicinės medicinos instituto tyrimų grupei, tikslas buvo surasti augalų antimaliarinį poveikį ir išskirti iš jų veikliąsias medžiagas. Tradicinė medicina remiasi šimtmečių tradicijomis, kurios išnaudoja natūralias priemones. Ištirtos 2000 augalų ekstraktai, kai kurie iš jų šiek tiek slopino plazmozijos augimą, tačiau poveikio laipsnis buvo minimalus.

Galiausiai atėjo į įprastą piktžolę – vienerių metų pjautinę (Artemisija annua) Kai kurie eksperimentai su šiais augalais pasirodė sėkmingi, kiti parodė nulinį efektą. Tu Yuyu, kalbėdamas apie viduramžių medicinos traktatus, sugebėjo pasiūlyti tokio nestabilumo priežastis: augalinės gijimo medžiaga buvo sunaikinta kaitinant.

Paveikslėlis. Kasmet (Artemísia ánnua) iš 1591 m. viduramžių kinų medicinos vadovo ir jo nuotraukos natūralioje aplinkoje.Paveikslas iš straipsnio Youyou Tu, 2011. Artemizinino (qinghaosu) ir dovanų iš Kinijos medicinos atradimas

Tu Yu pasiūlė naudoti žematemperatūrius pelėdos gavybos būdus. Iš tiesų, tokiu būdu pagaminta pjuvenos tinktūra visiškai sustabdė maliarijos plazmozijos reprodukciją. Tai buvo patvirtinta 1971 m. Rudenį daugelyje bandymų su pelėmis ir beždžionėmis. Tuo metu "kultūrinės revoliucijos" aukštyje nebuvo įmanoma organizuoti klinikinių tyrimų Kinijoje. Todėl Tu Yu ir kai kurie jos kolegos nusprendė paimti tinktūrą. Ji buvo nekenksminga, kad galėtumėte pradėti savo bandymus su pacientais. 1970-ųjų pradžioje keletui pacientų buvo bandoma gydyti lapuočių masę: dėl to maliarijos simptomai išnyko arba buvo labai išlyginti. Skatindami šiuos pirmuosius eksperimentus, Tu Yu ir jos grupė organizavo ekspediciją ir nustatė pjuveną su didžiausia veikliosios medžiagos koncentracija Sičuano provincijoje. Mokslininkai nustatė šią veikliąją medžiagą, kartu su Biochemijos instituto Kinijos mokslų akademijos komanda ištyrė jo kristalinę ir cheminę struktūrą ir gavo ją išgryninta forma. Ši medžiaga vadinama artemizininu (artemizininu).

Jo pirmieji klinikiniai tyrimai vyko Hainano provincijoje.Jų rezultatai buvo nenuoseklūs: dauguma pacientų atsigavo, tačiau kai kurių artemizinino poveikis nebuvo. Mokslininkams reikėjo atkaklumo ir nuolatinės naujos paieškos: galų gale paaiškėjo, kad kalta yra pasenusi aparatūra, ant kurios buvo presuotos tabletės. Artemisininas nuspręs būti išleistas kapsulėse. Ir tada vaistas parodė šimtu procentų efektyvumą.

Iki 1980 m., Naudojant naują vaistą, Kinijoje išgydyta keletas tūkstančių pacientų. Tačiau pasaulio bendruomenė sužinojo apie šį naują įrankį tik 80-ųjų pradžioje, kai pirmieji leidiniai apie jį pasirodė anglų kalba. Kitais metais Tu Yu grupė sintezė dihidroartemizininą, stabilesnį ir veiksmingesnį artemizinino darinį. Po 20 metų PSO galutinai priėmė artemizininą kaip pagrindinį maliarijos gydymą.

Kartu su artemizininu vartojami papildomi vaistai. Tai būtina dėl maliarijos parazitų gebėjimo greitai išvystyti atsparumą vaistams. Jei parazitą iš karto paveikia dvi medžiagos, turinčios skirtingus žalos mechanizmus, atsparumo jiems atsiradimo tikimybė tampa daug mažesnė.PSO programos pirmiausia yra skirtos uždrausti maliarijos gydymą grynais artemisininu – kitaip šis vaistas, nors veiksmingas, netrukus bus nenaudingas, kaip jau buvo kai kuriose Kambodžos ir Laoso srityse.

Šaltiniai:
1) W. C. Campbell, R. W. Burgas, M. H. Fisher, R. A. Dybas. Ivermektino ir kito avermektino atradimas ACS simpoziumo serija. 1984. V. 255.
2) Andy Crump, Satoshi Omura. Ivermektinas, "Wonder drug" iš Japonijos: žmogaus vartojimo perspektyva // Proc Jpn Acad Ser B. Phys. Biol. Sci. 2011. V. 87. P. 13-28.
3) Youyou Tu. Artemizinino (qinghaosu) ir dovanų iš Kinijos medicinos atradimas // Gamtos medicina. 2011. V. 17. P. 1217-1220.
4) Liwang Cui, Xin-zhuan Su. Atradimas, veikimo mechanizmai ir artemizinino derinys Ekspertų rev. Antiinfekcija. Ther. 2009. V. 7. P. 999-1013.
5) Klausimas ir atsakas į artemizinino pasipriešinimą – "klausimai ir atsakymai" apie artemisininą Pasaulio sveikatos organizacijos interneto svetainėje.

Elena Naimark


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: