Mutantinės pelės netaps narkomanais • Aleksandras Markovas • Mokslinės naujienos apie "Elementus" • Genetika, neurobiologija, psichologija

Mutantinės pelės nėra priklausomos

Kai kurie pagrindiniai "atlygio sistemos" komponentai. Kortikos neuronai, gavę ir apdoroję informaciją apie kažką malonių (naudingų stimulų), siunčia signalus į "ventralinės padangos regioną" (VTA), vidurio smegenų segmentą, kurio neuronai gamina dopaminą. VTA tada siunčia dopamino signalus į branduolį accumbens, amygdala, prefrontalinę žievę ir kitus smegenų regionus. (MFB, tarpinis priekinio uoslės paketas – vidinis priekinio uoselio paketas; pertvara – pertvara). Vaizdas iš thebrain.mcgill.ca

Biologai iš Prancūzijos, JAV ir Japonijos iššifravo DARPP-32 baltymų mechanizmą, veikiantį branduolio accumbens branduolio neuronus – smegenų dalį, kuri yra "atlygio sistemos" dalis. Šis baltymas vaidina pagrindinį vaidmenį mokymosi procesuose "teigiama patirtimi", taip pat narkomanijos vystymuisi. Rezultatai leido mums sukurti mutantines pelių, kurių silpnoji motyvacija elgtis su "teigiamais" stimulais, pvz., Maistu ar narkotikais. Skirtingai nuo įprastų pelių, mutantinės pelės parodo mažiau ištvermės atliekant veiksmus, kurių tikslas – gauti maistą ar naują vaisto dozę.

Smegenų regionas, vadinamas branduoliu "accumbens", vaidina svarbų vaidmenį mokydamasis ir elgesio emociniu reguliavimu. Branduolio "accumbens" neuronai atlieka savo paviršiaus receptorius, kurie reaguoja į dopamino "malonią medžiagą". Šią medžiagą išskiria kiti neuronai (lokalizuoti vidurinėje smegenų dalyje) tais momentais, kai mūsų gyvenime kažkas gero. Dėl to žmogus (arba bet kuris kitas žinduolis) patiria malonumo jausmą ir ateityje jis gali sudaryti įprotį imtis veiksmų, kuriais siekiama atkurti padėtį, dėl kurios atsiranda dopaminas. Daugelio vaistų poveikis grindžiamas tuo, kad jie tiesiogiai stimuliuoja dopamino receptorius arba vienaip ar kitaip padidina dopamino koncentraciją branduolio akumbenoje (pavyzdžiui, kokainas sulėtino dopamino pakartotinį įsisavinimą neuronais, išskiriančiais šią medžiagą).

Švietimas, įpročių ar narkomanijos formavimas yra ilgalaikės atminties formos, kurios reikalauja ilgalaikių neuronų struktūros pokyčių. Tokie pokyčiai gali apimti naujų nervų galūnių augimą ir tarpnuroninius kontaktus – sinapsijas, taip pat sustiprinti ar silpninti esamas sinapses.Yra žinomi molekuliniai mechanizmai ilgalaikės atminties formavimui (žiūrėkite: neuronai konkuruoja dėl teisės dalyvauti refleksų formavime, Elements, 2007 m. Balandžio 26 d.). Tačiau labai mažai vis dar žinoma, kas atsitinka su "atlygio sistemos" neuronais dėl dopamino receptorių stimuliavimo. Tuo tarpu molekulinių mechanizmų, atsakingų už mokymąsi iš teigiamos patirties ir priklausomybių formavimo, supratimas gali būti labai praktinės reikšmės – pavyzdžiui, narkomanų gydymui.

Prancūzijos, Jungtinių Amerikos Valstijų ir Japonijos mokslininkų grupė sugebėjo iššifruoti vieną iš šių mechanizmų, apie kuriuos jie pranešė paskutiniame žurnalo numeryje. Gamta. Mokslininkai sutelkė dėmesį į DARPP-32 baltymą (32-kDa dopamino reguliuojamą ir ciklinį AMP reguliuojamą fosfoproteiną), kuris anksčiau buvo žinomas dideliais kiekiais sintetinamais gretimų branduolių neuronais ir dalyvauja neuronų atsako į dopaminą. Ankstesni tyrimai parodė, kad dėl D1 klasės dopamino receptorių sužadinimo fosforo rūgšties likutis (Thr34 fosforilinimas atsiranda) yra prijungtas prie konkrečios DARPP-32 baltymo vietos (būtent 34-oje pozicijoje esančio aminorūgšties treonino Thr34).Tai lemia baltymo savybių pasikeitimą. Jis įgyja gebėjimą slopinti kito baltymo aktyvumą – PP1 (daugiafunkcinis serino / treonino baltymų fosfatazės-1). Nuslopina proteino veiklos PP1, savo ruožtu, veda į pokyčius fosforilinimo receptorių ir jonų kanalų laipsnis vaidina svarbų vaidmenį sinapsių nervinių impulsų sinapsės plastiškumą.

Tačiau tokio pobūdžio pokyčiai yra trumpalaikiai. Visa tai vyksta nervų ląstelės citoplazmoje. Ilgalaikiams pokyčiams būtinas įsikišimas į ląstelės branduolio darbą, ty branduolinių genų veiklos reguliavimas. Ankstesni rezultatai parodė, kad DARPP-32 atlieka tam tikrą vaidmenį, tačiau niekas nežinojo išsamios informacijos. Molekulinės biologijos duomenų praktiniam naudojimui svarbios detalės, o ne bendrosios idėjos.

Daugelio sudėtingų eksperimentų pagalba mokslininkai nustatė, kad DARPP-32 baltymui yra dar viena svarbi "fosforilinimo vieta" – aminorūgščių serinas 97-oje pozicijoje (Ser97). Šios aminorūgšties liekanos fosforilinimas yra signalas molekulinėms sistemoms, pernešančioms baltymus per branduolinę membraną.Pasirodo, kad jei SerP-32 baltymas fosforilinamas Ser97, jis kaupiasi citoplazmoje, o jei ne, jis patenka į branduolį.

Eksperimentai parodė, kad kokainas, morfinas, taip pat tam tikrų veiksnių, turinčių teigiamą sustiprinimą, mokymosi procesas – visa tai sukelia DARPP-32 depresignoridą Ser97 ir, kaip rezultatą, šio baltymo kaupimąsi branduolyje.

Kas daro DARPP-32, nukentėjo nuo pagrindinio? Kaip paaiškėjo, jis daro tą patį, kaip ir citoplazmoje: jis slopina PP1 daugiafunkcinį baltymą (kuris jau buvo minėtas aukščiau). Tiesioginė PP1 inaktyvacijos branduolyje pasekmė yra histono H3 fosforilinimas (histonai yra baltymai, kurių branduolyje DNR molekulės "užvirtos"). Savo ruožtu, histono H3 fosforilinimas lemia daugelio skirtingų genų aktyvavimą. Čia jie yra ilgalaikiai padariniai! Anksčiau jau žinoma, kad histono H3 fosforilinimas yra svarbi ilgalaikės atminties formavimo sudedamoji dalis. Taigi visa nuotrauka suformavo (žr. Diagramą).

Diagrama, iliustruojanti DARPP-32 baltymo poveikio mechanizmą genų veiklai neurono branduolyje. Dopaminas stimuliuoja dopamino receptorius (D1R). To pasekmė (naudojant keletą tarpinių vienetų) yra baltymo DARPP-32 fosforilinimas treoninui34-oji pozicija ir serozino defozoliavimas 97-oje pozicijoje (fosforo rūgšties likučiai rodomi kaip rausvos spalvos apskritimai su raidėmis P). Dėl to DARPP-32 baltymas, fosforilintas Thr34, kaupiasi branduolyje, kur slopina PP1 baltymo aktyvumą. Dėl to padidėja histono H3 fosforilinimo lygis, dėl kurio įjungiami keli genai. Histone yra pavaizduotas kaip mėlynos ritės, ant kurios suvyniotos DNR grandinės. Pav. iš aptariamo straipsnioGamta

Išskyrus šį mechanizmą, mokslininkai, žinoma, norėjo pamatyti, kas nutiktų, jei jie trukdytų savo darbui. Ar įmanoma pakeisti DARPP-32 baltymo struktūrą, siekiant sumažinti jo patekimo į branduolį tikimybę ir sumažinti priklausomybės nuo narkotikų riziką?

Mokslininkai padarė nedidelius pokyčius (mutacija) pelių baltymo geno DARPP-32 geno, dėl kurio aminorūgščių serinas 97-oje pozicijoje buvo pakeistas alaninu. Skirtingai nuo serino, alaninas negali būti fosforilintas. Taigi, mutantinėse pelėse dopamino receptorių sužadinimas neturėtų sukelti DARPP-32 kaupimosi neuronų branduoliuose. Tai buvo patvirtinta: netgi esant stiprių vaistų įtaka mutantinių pelių neuronams, DARPP-32 baltymas išliko citoplazmoje ir nepateko į branduolį.

Kadangi baltymo struktūros pokytis buvo labai mažas, teoriškai neturėjo įtakos visoms kitoms funkcijoms. Tai taip pat buvo patvirtinta: mutantinių pelių apskritai veikimas atrodė gana įprastas. Jie netgi išlaikė gebėjimą mokytis. Skirtumai atsirado tik specialiuose bandymuose, skirtuose įvertinti motyvuotų elgesio laipsnį.

Išbandyti du motyvai: maistas ir narkotikai. Pirmajame eksperimente mutantinės pelės ir kontrolinės pelės buvo išmokytos spausti mygtuką nosis, kad gautų kažką skanu. Abi pelių grupės buvo apmokytos vienodai gerai, net jei už kiekvieną mygtuko paspaudimą nepateiktas atlygis, bet tik kartais, nedideliu procentais atvejų.

Po to mokomoms pelėms buvo suteikta galimybė paspausti mygtuką tiek, kiek jums patinka, nesuteikiant už jį jokio atlygio. Mokslininkai stebėjo, kaip nelaimingas gyvūnas pavargsta nuo šios beprasmiškos veiklos. Jie patikrino, kaip patvarios pelės būtų jų veiksmuose, skirtuose maistui gauti. Taigi įvertinkite "maisto motyvacijos" laipsnį.

Ir čia mutantinės pelės pirmą kartą elgėsi kitaip nei jų "normalūs" giminaičiai. Mutantų pavojus nuspausti mygtuką daug greičiau nei įprastos pelės. Jie buvo mažiau motyvuoti.

Panašūs rezultatai buvo gauti kitu eksperimentu, kai ne kokainas, bet maistas buvo naudojamas kaip "atlygis". Mutantinės pelės, jau žinios apie vaisto veikimą, parodė mažiau pastovumo bandant gauti naują dozę nei įprastos pelės, esančios toje pačioje situacijoje.

Atrodo, kad mokslininkai atrado labai svarbią sudedamąją sudėtingiausią emocinio reguliavimo ir elgesio motyvacijos sistemą. Nuostabu, kaip pasirodė, kad ši sistema yra sudėtinga ir gerai (mokslas vis dar labai mažai žino apie daugelį komponentų). Kas galėjo manyti, kad pakeitus aminorūgščių vienu baltymu, galima radikaliai pakeisti vieną iš charakterio bruožų, kurie yra pagrindinė priklausomybės nuo narkotikų formavimosi priežastis, nepažeidžiant kitų psichikos ypatybių?

Žinoma, čia mes kalbame apie tokius pagrindinius neurobiologinius mechanizmus, kurie negali būti unikalūs pelėms. Žmonės taip pat turi DARPP-32 baltymą, ir jo darbas greičiausiai pagrįstas tais pačiais principais.Tačiau autoriai kukliai tylina apie galimą praktinį jų atradimų taikymą.

Šaltinis: Alexandre Stipanovic ir kt. Fosfatazės kaskadas, pagal kurį naudingi stimuliatoriai kontroliuoja nukleozominį atsaką. Gamta. Išankstinis internetinis leidinys, 2008 m. Gegužės 21 d. (Doi: 10.1038 / nature06994).

Dėl branduolių accumbens ir dopamino neuronų vaidmens mokymosi ir priklausomybės formavime taip pat žiūrėkite:
1) Meilė ir lojalumas kontroliuoja dopaminas, "Elements", 2005/07/12.
2) impulsinis elgesys – narkomanijos polinkio požymis, "Elements", 2007 03 07.
3) Kokainas blokuoja prisitaikantį smegenų mechanizmą, "Elements", 2005.07.21.
4) Priklausomybės ir azartinių lošimų tendencija yra susijusi su nesugebėjimu mokytis iš jų klaidų, "Elements", 2007.12.10.

Aleksandras Markovas


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: