Žarnyno mikrobiota gali slopinti kepenų priešvėžinį imunitetą • Viačeslavas Kalininas • Mokslinės naujienos apie "Elementus" • Onkologija, genetika

Mikrobiota žarnyne gali slopinti kepenų priešvėžinį imunitetą

Pav. 1. Inkstų ir kepenų kraujotaka žarnų rūgščių organizme ir jų įtakos kepenų onkogeniškumui mechanizmas. Kepenys išskiria tulžies rūgštis (tulžies rūgštis), kurios vėliau patenka į žarnyną, kur ji gali būti pakeista mikrobiota. Dalis rūgšties grąžinama per žarnyno epitheliumą (žarnų epitheliumą, žiurkių epitelią) ir portalinę veną į kepenis (antrinės rūgštys, antrinės rūgštys). Kai kurios modifikacijos leidžia antrines rūgštis paveikti CLCX16 chemokino lygį, kurio didelis kiekis slopina specialios imuninės sistemos ląstelių – NKT ląstelių (Natural killer T ląstelių, NKT), kurie priešinasi navikų formavimui kepenyse. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnioMokslas

Mokslininkai suprato, kaip žarnyno mikrobiota veikia kepenų priešuždegiminį imunitetą. Anksčiau jau buvo žinoma, kad virškinimo trakte gaminamos tulžies rūgštys, kurios gaminamos kepenyse, yra pakeistos mikroorganizmais. Po to jie gali grįžti į kepenis ir paveikti specialų imuninių limfocitų tipą – NKT ląsteles, kurios paprastai užkerta kelią kepenų navikų susidarymui. Dabar nustatyta, kad kenksmingą modifikaciją vykdo genties bakterijos. Clostridiumir atskleidžiamos šio proceso molekulinės detalės.Gauti duomenys gali būti naudojami ne tik tolimesniuose vėžio gydymo tyrimuose, bet ir mikrobiota bei jo metabolitų ryšys su imuniniais atsakais kepenyse.

Nuo 1980 m. Kepenų vėžio atvejų ir kitų kepenų vėžio metastazių skaičius padidėjo 3 kartus. Išsivysčiusiose šalyse ji tampa viena iš pagrindinių vėžio mirčių priežasčių (R. L. Siegel ir kt., 2018 m., Vėžio statistika, 2018 m.). Viena vertus, tai susiję su veiksniais, sukeliančiais kepenų vėžį (pernelyg didelis alkoholio vartojimas ir vėlesnė kepenų cirozė, kenksmingi maisto produktai, įvairūs cheminiai junginiai aplinkoje, hepatito B ir C virusai), ir, kita vertus, mirtingumo nuo keletas kitų vėžių.

Neseniai buvo įrodyta, kad įvairių vėžio gydymo būdų, taip pat onkogenezės, kaip tokios, veiksmingumą gali paveikti žarnyno mikrobiota – virškinamojo trakto mikroorganizmų rinkinys (L. Zitvogel ir kt., 2018). . Šiuo metu nėra visiškai aišku, kaip tiksliai mikroorganizmai patenka į virškinamąjį traktą ir kolonizuojasi. Dabar vyrauja nuomonė, kad iš pradžių kūdikiai gimsta "švarūs", o mikrobiota jiems pasireiškia maistu, oru ir kitais būdais ir susidaro per pirmuosius penkerius gyvenimo metus.Tačiau yra tyrimų, rodančių, kad, pavyzdžiui, kai kurie laktobacilai randami placentoje nėštumo metu.

Mikrobiota sudėtyje yra daug įvairių mikroorganizmų – tiek anaerobinių, tiek aerobinių (ir sveikas suaugęs gali turėti keliasdešimt trilijonų mikroorganizmų žarnyne, jų skaičius dažniausiai viršija savo pačių ląstelių skaičių). Daugelio jų ryšys su organizmu-šeimininku yra tarpusavyje susijęs, pagrindinė naudinga mikrobiota yra virškinimas. Bet mikrobiota ir įvairių organų sąveikos procesai yra labai įvairūs. Taigi mikrobiota mikroorganizmai gali stimuliuoti imuninę sistemą, gaminant citokinus, imunoglobulinus, o jų medžiagų apykaitos produktai gali paveikti centrinę nervų sistemą.

Ir, kaip paaiškėjo, mikrobiota gali stimuliuoti arba, atvirkščiai, slopinti priešvėžinį imuninį atsaką kepenyse. Ir tai yra pagrindinė priemonė kovojant su vėžiu organizme: pagrindinė funkcija neutralizuoti ląsteles, kurios išnyko ir kuria navikas, atlieka imuninės sistemos limfocitai.Kepenys turi savo specifinį imuninių ląstelių kompleksą, susidedantį iš T ir B limfocitų, makrofagų. Skirtingai nuo bendrosios imuninės sistemos, kepenyse yra daug NKT ląstelių (žr. Natūralią žudikėlio T ląstelę, NKT), sudarančią iki 40% T limfocitų skaičiaus.

Mikrobioto metaboliniai produktai patenka į kepenis iš virškinamojo trakto per žarnyno epitelį ir portalinę veną, kuri tiekia 75% viso kraujo, patenkančio į kepenis. Įrodyta, kad jie veikia kraujo ląstelių karcinomos vystymąsi (S. Yoshimoto ir kt., 2013 m. Nutukimo sukeltas žarnyno mikrobinis metabolitas), bet šio poveikio mechanizmai išliko nežinomi. Hepatoceliulinė karcinoma yra dažniausias pirminis kepenų vėžys, atsirandantis dėl hepatocitų transformacijos, sudaro apie 80% visos kepenų masės. Šį vėžį sunku gydyti. Ankstyvosiose stadijose, kai navikas yra mažesnis nei 5 cm, jį galima pašalinti arba atlikti kepenų transplantaciją. Vėlesniuose etapuose gydymas beveik niekada nėra sėkmingas.

Didžioji mokslininkų grupė iš JAV, Vokietijos ir Tailando mokslininkų, vadovaujama Tim Greten (Tim F. Greten), ištyrė žarnyno mikrobioto vaidmenį formuojant kepenų imunitetą nuo hepatoceliulinės karcinomos (GC), taip pat mikrobiota poveikį kitų organų metastazėms, nes tokios metastazės dažniausiai atsiranda kepenyse.Remiantis pradiniais kitų mokslininkų rezultatais, mikrobiota slopinimas, vartojant gyvūnus geriant geriamąjį vandenį antibiotikų mišiniu, sukėlė staigų GC slopinimą, kurį sukelia pašalinus MYC onkogeną nuo doksiciklino slopinimo (2 pav.).

Pav. 2 Virškinimo trakto bakterijų slopinimas taip pat slopina kepenų vėžio vystymąsi. Transgeninėse pelėse ketvirtosios gyvenimo savaitės metu buvo sukurta analizuojama vėžinių ląstelių karcinoma, po kurios jiems buvo duotas švarus geriamasis vanduo (H2O) arba vanduo su antibiotikų mišiniu (ABX). Po dar 10 savaičių pelės buvo paaukotos, kepenys buvo pašalintos, o jame buvo skaičiuojami vėžiniai mazgai. ant diagramos aiškiai matyti, kad pelėms, gydytoms paprastu vandeniu, navikai išsivystė daug stipresni. Apačioje kairėje Pavyzdžiui, parodytos kiekvienos grupės pelių akys. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Mikrobiota slopinimas neturėjo įtakos pirminių navikų formavimui po injekcijos į pelių po oda kitų organų vėžio ląstelių, tačiau metastazių skaičius kepenyse buvo žymiai sumažintas. Tačiau nebuvo metastazių plaučių lėtėjimo. Todėl mikrobiota poveikis metastazei būdingas kepenims.

Norėdami suprasti, kaip atsiranda mikrobioto slopinimo priešnuodis, autoriai ištyrė jo poveikį imuninių ląstelių kiekiui kepenyse. Jie nustatė, kad žymiai padidėjo NKT ląstelių skaičius, o kitų imuninių ląstelių skaičius labai nesikeičia. Tai taip pat buvo stebima sveikose pelėse nepriklausomai nuo jų amžiaus ir lyties (3 pav.). NKT ląstelių kaupimas pasirodė specifiškas kepenims (pavyzdžiui, blužnyje imuninių ląstelių rinkinys nesikeičia).

Pav. 3 Žarnyno mikrobioto slopinimas stimuliuoja natūralų žudiko T (NKT) susidarymą kepenyse. Pelės, kurios buvo laistomos vandeniu ar vandeniu, naudojant antibiotikus (AVH), buvo transplantuotos po oda su EL4 vėžinėmis ląstelėmis, o po 2,5 savaičių jų kepenyse nustatytas įvairių tipų imuninių limfocitų kiekis. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas

Anksčiau buvo parodyta, kad chemokino receptorius 6 tipo CXCR6 yra svarbus NKT ląstelių kaupimui ir išgyvenimui kepenyse (F. Geissmann ir kt., 2005. Intravaskulinė imuninė priežiūra CXCR6+ NKT ląstelės patruliuoja kepenų sinusoidus). Iš tiesų, visos NKT ląstelės eksperimentinių pelių kepenyse išreiškė CXCR6. Be to, NKT ląstelės kepenyse buvo aktyvūs interferono-gamintojai – aktyvesni už kitus limfocitus.

Natūrali prielaida, kad ji yra su NKT ląstelėmis, kovojančiomis su navikais ir metastazėmis kepenyse, buvo patvirtinta eksperimentuose in vivo pelėms: CXCR6 išrinktose pelėse (kuriose labai sumažėjo NKT ląstelių aktyvumas kepenyse), metastazė nepriklausė nuo mikrobiota slopinimo.

Vienintelis CXCR6 receptoriaus ligantas yra chemokinas CXCL16, taigi mokslininkai atskleidė šių dviejų baltymų ekspresijos santykį. Pasirodo, kad kepenyse (tiksliau, sinusų endotelyje, bet ne hepatocitų) pelėms, kurios vartojo antibiotikus, mRNR ekspresijos lygis Cxcl16 pasirodė esąs padidėjęs, o tai lydėjo NKT ląstelių skaičiaus padidėjimas.

Be to, buvo būtina nustatyti mikrobiota jungtis su kepenų CXCL16 ir CXCR6 išraiškomis. Gerai žinoma, kad virškinamojo trakto simbiozės bakterijos reguliuoja kepenyse sintetinę tulžies rūgščių sudėtį. Per tulžies pūslę jie patenka į žarnyną, kur jie yra susiję su riebalų absorbcija. Žiurkių rūgštys sukelia tam tikrą apykaitą: kai kurie iš žarnyno patenka į veninį kraują ir grįžta į kepenis (1 pav.). Yra kepenyse sintezuotos vadinamosios pirminės rūgštys ir antrinės rūgštys, kurios praeina pro žarną (galbūt daugiau nei vieną kartą) ir mikrobiota, modifikuotą joje fermentais. Ir tie, ir kiti gana daug. Išsami informacija nežinomakurios mikroorganizmų mikrobiotai sukelia tulžies rūgščių ir modifikuotų tulio rūgščių modifikacijas, kurios yra "naudingos" ir yra "kenksmingos". Pelėms pirminė tulžies rūgštis yra, pavyzdžiui, β-mireino rūgštis (β-MCA), o antrinė yra ω-mirejelio rūgštis (ω-MSA).

Mokslininkai sutelkė dėmesį į tulžies rūgščių susiejimą su CXCL16 ekspresija. Jie nustatė, kad kolestiraminas (vaistas, kuris sumažina tulžies rūgščių kiekį) padidino NKT ląstelių kiekį pelių kepenyse, o mRNR ekspresija padidėjo lygiagrečiai Cxcl16. Tai parodė, kad tulžies rūgštis veikia NKT ląstelių kaupimąsi reguliuojant CXCL16 ekspresiją.

Patikrinta. Pirma, mikrobiota slopinimas antibiotikais padidino pirminį ir antrinių tulžies rūgščių kiekį. Antra, kultūrų endotelio ląstelių kepenų sinusai in vitro kai apdorojama mRNR ω-MSA ekspresija Cxcl16 sumažinta, o veikiant β-MCA – padidėja. Trečia, pridedant antrines rūgštis prie pelių, NKT ląstelių kaupimas buvo slopinamas, o pagrindinės rūgštys maisto produktuose buvo stimuliuotos. Taigi, antrinės rūgštys stimuliavo vėžinių navikų susidarymą, o pirminiai jų slopino.

Kitas klausimas, kurį išsprendė autoriai, buvo mikrobiota bakterijų, atsakingų už "žalingą" tulžies rūgščių modifikaciją, identifikavimas. Autoriai įvertino poveikį skirtingų veikimo spektrų antibiotikų NKT ląstelių gamybai. Vakomicino ar cefoperazono (cefoperazono), kuris slopina gramneigiamas bakterijas, padaugėjimas į pelių maistą sumažina antrinių rūgščių (ir padidino NKT ląstelių kiekį) kiekį kepenyse, o neomicinas parodė tik silpną poveikį. Buvo įrodyta, kad svarbiausios pirminių rūgščių transformacijos reakcijos į antrinius yra daugiausia susijusios su ribotu mikrobiota bakterijų, tarp kurių yra ir klostridijos (J.M.Ridlon ir kt., Žmogaus žarnyno bakterijų tulžies druskų biotransformacijos) rinkinys. Iš tiesų, vankomicinas stipriai slopina klostridijų augimą, o neomicinas jų nedaro. Tačiau po to, kai pelės mikrobiota buvo slopinama ir virškinimo traktas buvo iš naujo apgyvendintas C. scindensNKT ląstelės susilpnėjo kepenyse, o jame aktyvuota vėžio augimas.

Taigi mokslininkai daugiau ar mažiau visiškai suprato, kaip virškinamojo trakto bakterijos, galinčios paversti pirminę tulio rūgštį į antrinę, gali įtakoti kepenų vėžio augimą.

Pelėms gauti rezultatai buvo išbandyti ir patvirtinti žmogaus audinių audiniuose.Taip pat žinoma, kad be NKT ląstelių priešnavikinio poveikio yra svarbus autoimuninių atsakymų reguliatorius. Todėl rezultatai rodo, kad mikrobiota ir tulio rūgštys gali būti galimas autoimuninių kepenų ligų gydymo tikslas.

Šaltiniai:
1) C. Ma et al. Žarnyno mikrobiomastarpininkaujant tulžies rūgšties metabolizmui reguliuoja kepenų vėžį per NKT ląsteles. Mokslas. 2018. DOI: 10.1126 / science.aan5931.
2) N. Hartmannas, M. Kronenbergas. Vėžio imunitetas, kurį sukėlė mikrobiomas. Mokslas. 2018. (Populiari apžvalga aptariamame straipsnyje).

Вячеслав Калинин


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: