Koks yra baltymų kinazės M įtaka atminties formavimui? • Vera Bashmakova • Mokslo naujienos "Elementai" • Neurobiologija, molekulinė biologija

Koks yra baltymų kinazės M įtaka atminties formavimui?

Pav. 1. Sinapeso struktūra. Vaizdas iš ru.wikipedia.org

Atminties formavimo mechanizmai yra viena iš labiausiai paslaptingiausių, įdomių ir svarbių neurofiziologijos sričių, ir pastaraisiais metais įvyko rimtas proveržis. Buvo nustatyta, kad baltymas, vadinamas proteinu kinaze M-zeta (protein kinase M zeta, PKMζ), yra labai svarbus viename iš atminties plitimo stadijų. Apie šią perspektyvią molekulės, naujas darbas šioje srityje ir galimos plėtros perspektyvos sakė savo paskaitą vyksta su iš RVC, Fondas "dinastija" ir Rusijos federalinė turto fondas Žiemos Mokykla Ateities Biotech direktorius aukštojo nervinės veiklos instituto ir Neurofiziologijos, Paul Miloslavovich Balaban paramą.

Jei mes laikome atmintį kaip fiziologinį reiškinį, tada turime sutelkti dėmesį į sinapses, kontaktų tarp dviejų nervinių ląstelių vietas. Galima įsivaizduoti tokį modelį, kuriame įsimintinas įvykis kažkaip "užfiksuotas" tam tikroje sinapsėje, palengvinant per jį perduodamą signalą. Dėl to ryšys tarp dviejų neuronų tampa tvirtesnis – tai yra atminimo pagrindas.

Tiesiog siunčiant signalą per cheminę sinapsę yra tik spike sinapsinė skiltis pūslelės su neurotransmiteriu, reaguojant į veiksmų potencialą, kuris pasiekė palei aksono membraną (1 pav.).Tarpininkas "sėdi" ant atitinkamo postsinaptinio membranos receptoriaus ir priklausomai nuo to, kokia mediatoriaus rūšis ir jos receptoriai yra ant membranos, postsynaptinis neuronas Kai kurie pokyčiai pasireiškia, įskaitant jo membranos potencialą (tai vadinama depolarizacija arba ekscizitorinis postsynaptic potencialas, EPSP) arba padidėja (tai hiperpolarizacija, arba stabdymo pajėgumo potencialas, TPSP). SRP dydis priklauso nuo sinapsės ploto, išsireiškiančio tarpininko kiekio, šio tarpininko receptorių skaičiaus ir pan. PSP atsiranda lokaliai aplink sinapsę ir išplėsta tam tikru atstumu nuo jos, palaipsniui išnyks. Jie apibendrinami erdvėje ir laiku: Pavyzdžiui, EPSP ir TPPS "gesina" viena kitą, o dvi EPSP, atvirkščiai, sujungia EPSP su didesniu amplitudiu.

Tuo pačiu metu, jei neurono dalis, kurioje prasideda aksonas (ši sritis vadinama aksonine knoll), membraninis potencialas depolarizuoja daugiau nei tam tikrą kritinę vertę, tada nervinis impulsas eina palei aksoną, tai yra, neuronas perduos signalą kitam neuronui.

Taigi, ar sinapsės aktyvacija generuoja impulsą postsynaptiniu neuronu priklauso nuo daugelio dalykų: nuo to, kaip arti sinonzė yra akoninio kalno; kokie signalai atėjo į netoliese esančias sinapses; kiek išmesta buvo; kiek ir kokie receptoriai buvo ant postsinaptinio neurono; kiek neuromediatoriaus vis dar pasiekė receptorius ir kuris beprotiškai metabolizuojamas arba šiek tiek mažiau gloriai praryja atgal presinepsinis neuronas; kokia buvo metabolinė situacija tame momente prieš ir postinepsinį ląsteles ir kt.

Buvo gerai išnagrinėta, kad tam tikromis sąlygomis sinapsinė koncentracija (Synaptic stiprumas), tai yra poveikis, susijęs su postsinaptiniu ląsteliu, gali sumažėti ar didėti. Šis reiškinys vadinamas sinaptinio plastiškumu. Sinaptinio plastiškumo pagrindu yra keletas skirtingų mechanizmų, tačiau mums šiuo metu labiausiai svarbus yra tas, kuris yra tiesiogiai susijęs su atmintimi ir vadinamas ilgalaikiu potencijavimu.

Ilgalaikis stiprinimas yra sinapsės stiprumas, kai jis dažnai naudojamas.Kitaip tariant, kiekvienas paskesniam sinapsės sužadinimui sukelia stipresnį postsynaptinio neurono atsaką nei ankstesni. Tai yra, labai supaprastinant, galite įsivaizduoti tokią schemą, paaiškinančią atminties formavimą, naudojant ilgalaikį potencijavimą. Dėl įvykio X signalas praėjo per tam tikrą sinapsę ir sukėlė postsynaptinio neurono atsaką (būtent jo membranos potencialo pasikeitimą). Kai įvykis pasikartoja, signalas per tą patį sinapsę padidino potencialą. Tai reiškia, kad neuronas, atrodo, "įsimena" šią sinapsę ir padidino jos reikšmę, dėl kurios viso organizmo įvykis X prisimenamas.

Ilgalaikį potencijavimą užtikrina daugybė medžiagų apykaitos kaskadų, kuriose tiesiogine prasme susijęs astronominis baltymų kiekis, o vandenynuose gaudyti bet kurią konkrečią molekulę, tiesiogiai susijusią su atminties formavimu ir be kurios atmintis "išjungia", atrodo neįmanoma. Tačiau pasirodė, kad palaipsniui atsiranda tam tikrų atminties baltymų, kurie pradeda ekspresuoti postsinaptiškoje ląstelėje atsakant į sinapsės sužadinimą, plaukti iki jo ir sustiprinti jo atsaką į vėlesnius impulsus,didinant postsynaptiškų receptorių skaičių ir aktyvumą. Tuo pačiu metu šie baltymai turi būti nuolat išreikšti, priešingu atveju jie greitai suskaido, ilgainiui sustiprės potencija ir nebus sukurta atmintis.

Faktas, kad atminties ir atminties procesai yra susiję su atminties baltymų darbu, yra patvirtintas neseniai paskelbto dokumento (Kaycie K. Tayler ir kt., 2012 m. Neuronų ansamblių reaktyvavimas), kuriame naudojant elegantiškas fluorescuojančias ženklinimo technologijas Parodyta, kad iš tų kortikalaus neuronų, kurie yra sužadinami atsakant į pirmąjį tam tikro stimulo (atmintinės) pateikimą, ir tų, kurie yra susijaudinėjami atsakant į jo vėlesnį pateikimą (atmintis), didelis procentas yra tas pats. Kitaip tariant, atmintis ir atmintis atsiranda toje pačioje vietoje, o galbūt ir su tų pačių molekulių pagalba, ty atminties baltymu.

Pastebėta keletas baltymų, kurie gali būti priskiriami atminties baltymams, tačiau kiekvienas iš jų pasirodė esąs susijęs ne tik su atmintimi, bet ir su kažkuo kitu – ty jis atnešė atmintį ne tiesiogiai, bet netiesiogiai. Konkrečios atminties molekulės ieškojimas pradėjo atrodyti kaip juodos katės ieškojimas tamsiame kambaryje, kurio neįmanoma rasti, nes jo nėra.

Ir 2007 m. Įvyko proveržis: buvo nustatyta, kad jei postsinaptinis neuronas yra užblokuotas blokuojančiuoju, vadinamu ZIP baltymu M z proteino kinazė (PKMζ)eksperimentiniais gyvūnais tik sutrinka atmintinė ir (remiantis dabartiniais duomenimis) nieko, išskyrus atmintį (Reutas Shema, Todas Charlton Sacktor, Yadin Dudai, 2007 m. Kitaip tariant, Būtent šis baltymas buvo vienas iš atminties atsiradimo etapų.

Pav. 2 "Atminties molekulė" PKMζ. Paveikslėlis iš skaidrės P. ​​Balabano pasakojimui "Future Biotech" žiemos mokslo mokykloje

"Atminties molekulė" PKMζ buvo plačiai ištirta. Jo didelis konservatyvumas (tai yra, kad skirtingų rūšių gyvūnai šio baltymo amino rūgščių seka yra beveik vienoda) rodo, kad dalyvauja kai kuriuose svarbiose ir pagrindinėse funkcijose. Ir nuolatinę PKMζ išraišką užtikrina toks grakštus mechanizmas: PKMζ su kai kurių molekulinių kaskadų pagalba sugauna savo pranešimo RNR ir taip sintezuoja naują molekulę PKMζ, kuri pakartoja šį procesą. Taigi atsiranda naujesnių ir naujesnių PKMζ molekulių. Dėl to PKMζ gali išlikti beveik visam laikui sinaptinio regiono srityje (nors iš tikrųjų tai negali atsitikti, nes metabolinė ląstelių padėtis gali pasikeisti. Pavyzdžiui, baltymai, reikalingi PKMζ koncentracijai išlaikyti, išnyks).

Žinoma, PKMζ neatsako už visą atmintį, tai būtina tik tam tikru etapu ir pasirodys sinapsės srityje maždaug po dviejų valandų po signalo praeiti per jį. Tai reiškia, kad yra ir kitų, greičiausiai daugybės ir sudėtingų atminties molekulių. Bet šis siūlas, traukiantis, už kurį galite išskleisti visą atmintinės mechanizmą. Be to, PKMζ gali būti patogus atminties šaltinis.

Tačiau ne viskas taip paprasta. Kai kurie duomenys tiesiogiai prieštarauja tokiam griežtai apibrėžtam PKMζ vaidmeniui atminties procesuose. Visų pirma dviem straipsniams, kurie buvo paskelbti žurnale Gamta (Lenora J. Volk ir kt., 2013 m. Anna M. Lee ir kt., 2013. Prkcz null pelės), tvirtinama, kad nei PKMζ, nei jo "santykinė" PKСζ neturi jokio ryšio su atmintimi, o visas anksčiau tiriamas poveikis yra tiesiog dėl to, kad ankstesniuose darbuose naudojamas blokatorius, ZIP, neturi pakankamai selektyvumo. Kitaip tariant, ZIP kartu su PKMć užblokavo kažką kito, ir tai buvo tai "kažkas", kuris buvo susijęs su atmintimi. Tačiau jei PKMζ nėra susijęs su atmintimi, tai nėra aišku, ką daryti su daugeliu kitų duomenų, pavyzdžiui, tų, kurių dirbtinis PKMζ lygio padidėjimas skatina geresnę atminties poveikį žiurkėms (Reut Shema et el, 2011 m. Konsoliduotos ilgalaikės atminties pagerinimas). proteino kinazės Mζ perreprescija Neocortex).Tai reiškia, kad PKMz dalyvavimas atminties formavime lieka atviras.

Kita molekulė, atrodo, susijusi su atminties procesais (ar greičiau, pamirštant) yra nitroksidas, NO. Fiziologai nekenčia šios molekulės, nes ji yra tokia aktyvi ir visur, kad ją blokuojant visada atsiranda poveikis – tik su kuris vienas NO aktyvumas, šis poveikis yra susijęs, kaip taisyklė, išlieka paslaptis. Tuo pačiu metu, duomenų serija rodo, kad daugelio baltymų (įskaitant, matyt, PKMζ) nitrosilinimas su NO sukelia atminties ištrynimą. P. M. Balabano laboratorijoje atlikti sraigės eksperimentai parodė, kad net jei NO pašalinama iš organizmo, netgi bendroji baltymų sintezės blokavimas nesukels atminties praradimo (Balabanas PM, Korshunova TA, 2011. Tinklas , ląstelių ir molekulinės plastiškumo mechanizmai paprastose nervų sistemose). Žinoma, visi rezultatai, gauti NO, turėtų būti vertinami tikra skepticizmo apimtimi, tačiau vis tiek galima iš jų gauti tam tikrą naudą.

Galiausiai yra ir kitų galimų "atminties molekulės" kandidatų – prioniniai baltymai. Kaip prionai, jie turi dvi konformacijas – normalų ir patologinį,ir tai kainuoja tik vieną priono tipo baltymo molekulę, kad ji patektų į patologinę konformaciją, nes visos kaimyninės tokio baltymo molekulės iškart taip pat įgyja šią konformaciją. Tačiau, skirtingai nuo prionų, prioninių baltymų, patologinė konformacija nekenkia ląstelei – tik tai, kad kai ji įveda, prioniniai baltymai lieka tai amžinai. Toks konformacinis perėjimas atrodo labai viliojantis neurofiziologui, dalyvaujančiam molekulinės atminties mechanizmuose: galų gale "priverstinio" baltymo į "naująją konformaciją" "prakeikimas" gali suteikti atmintį, tai yra, pastoviai pažymėti įsimintus sinapsus. Kai kurie įrodymai, kad prieoniniai baltymai iš tiesų yra susiję su atmintimi, jau buvo gauti (Amitabha Majumdar ir kt., 2012 m. "Ormy2 Drosophila" kritinė liga atminties ištverme). Įdomu tai, kad kai kurie tokių prionų tipo baltymų molekuliniai pakopai yra susiję su PKMζ aktyvumu, ty PKMζ, prioniniai baltymai ir NO gali būti jungtys vienoje grandinėje, kuri atmintis.

Trumpai tariant, atminties baltymų problema vis dar aprėpia daugybę paslapčių, o gal irtolesni tyrimai leis išspręsti bent jau kai kuriuos iš jų.

Šaltinis: P. M. Balabano paskaita "Atminties molekuliniai mechanizmai", pristatyta Žiemos mokslo mokykloje. Moderni biologija ir ateities biotechnologija.

Taip pat žiūrėkite:
1) Greg Villareal, Quan Li, Diancai Cai, Ann E. Fink, Travis Lim, Joanna K. Bougie, Wayne S. Sossin ir David L. Glanzman. Sifono variklio neuronai iš Aplysia californica // Baltymų vaidmuo Neurologijos žurnalas. 2009. Birželio 22. D. V. 29. P. 5100-5107.
2) Peter Serrano, Eugenia L. Friedman, Jana Kenney ir kt. PKMζ palaiko erdvinius, instrumentinius ir klasikiniu būdu sutvarkytus ilgalaikius atminimus // PLoS Biol. V. 6 (12): e318. doi: 10.1371 / journal.pbio.0060318.
3) Hideaki Ogasawara, Tomokazu Doi, Mitsuo Kawato. Sistemų biologija Perspektyvos dėl cerebellarinės ilgalaikės depresijos // Neurosignals. 2008. V. 16. P. 300-317.
4) Todd C. Sacktor. Atminties priežiūra PKMζ – evoliucinė perspektyva // Molekulinė smegenys. V. 5. P. 31.
5) Kaip PKMć palaiko ilgalaikę atmintį? / / Gamtos apžvalgos Neuroscience. V. 12. P. 9-15.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: