Keičiama žmonija: ką mes sužinojome apie mūsų mutacijas per 15 metų genomo eros • Aleksandras Markovas • Mokslo naujienos apie "elementus" • Genetika, medicina, evoliucija

Keičiama žmonija: ką mes sužinojome apie mūsų mutacijas per 15 metų genomo eros

Pav. 1. Įvairių organizmų mutagenezės greitis. Vertikali ašis – nukleotidų pakaitalų norma (už milijardą bazinių porų vienai kartai); horizontaliai – Genomo dydis (milijonais bazinių porų). Kairysis diagrama – virusai ir prokariatai, teisus – Eukaroidai (teisinga grafika taip pat rodo vidutines bakterijų ir archeos vertes). Raudona linija atitinka mutagenezės lygį, lygų vienai genai per genus per vieną genetą. Žiūrima, kad virusuose ir prokariotuose, kuo didesnis genomas, tuo mažesnis mutagenezės greitis, o eukariotuose – atvirkštinis ryšys. Taip pat matyti, kad žinduoliams būdingas labai didelis mutacijų skaičius vienam genui per kartos. Eubakterijos – bakterijos, Archaea – archeos, Dvigubos DNR virusai, viengubos DNR virusai, virusai, kuriuose yra dvigubos ir viengubos DNR, virusai RNR, RNR virusai, žinduoliai, žinduoliai, bestuburiai, bestuburiai, augalai, vienakultūrės Eukaroidai – vienarūšiai eukariatai. Vaizdas iš straipsnio: Lynch M., 2010. Muito greičio raida // Genetikos tendencijos. V. 26. P. 345-352 (su pakeitimais)

Per 15 metų, praėjusius nuo pirmojo žmogaus žmogaus genomo nuskaitymo, mūsų žinios apie mutacijas, kurios nuolat kyla mūsų genuose, daug kartų išaugo, o jų studijų metodai tapo daug veiksmingesni ir įvairiausi. Amerikos genetų apžvalginiame straipsnyje, paskelbtame žurnale Mokslasapibendrina mutacijos proceso tyrimą 2008 m Homo sapiens per pirmuosius dešimtmečius ir pusę "genominės eros".

Mutagenezė yra vienas iš pagrindinių biologinių reiškinių. Be išimties, visoms gyvoms būtybėms būdingos mutacijos. Atsitiktiniai DNR nukleotidų sekos pokyčiai atsiranda tiek DNR molekulių replikacijos metu (dauginimu), tiek tarpų tarp replikacijos įvykių (pavyzdžiui, veikiant ultravioletiniu spinduliu ir kitais mutagenais). Dauguma mutacijų iš karto ištaisomos specialiomis DNR remonto (remonto) sistemomis, tačiau net ir sudėtingiausios ir tobulesnės remonto sistemos nesuteikia šimtu procentų apsaugos.

Mutagenizacijos dažnis skirtinguose organizmuose labai skiriasi, tačiau nė viena iš būtybių – nuo virusų iki žmonių – nėra nulinė. Šis faktas gali atrodyti trivialus, tačiau iš tikrųjų tai reikalauja paaiškinimo, ir štai kodėl.

Paprastai tarp netinkamų (turinčių įtakos sveikatingumo) mutacijų yra daug žalingesnių, negu naudingų. Tai atsitinka tik dėl tikimybinių priežasčių (žr. Anos Kareninos principą). Vadinasi, kuo mažesnis mutagenezės greitis, tuo aukštesnis, o kiti dalykai yra lygūs, bus šio organizmo palikuonių vidutinis tinkamumas.Todėl atranka, atrodo, visada turėtų padėti sumažinti mutagenezės greitį: pagal jo veiksmus turėtų būti kuriamos daugiau ir tikslesnės replikacijos ir taisymo sistemos. Kodėl šios sistemos netapo absoliučiai neklystančios?

Galimos dvi priežastys. Pirmasis gali būti vadinamas "ekonominiu". Labai tikslios replikacijos ir atlyginimo sistemos, greičiausiai, bus pernelyg brangios: sudėtingos, daug energijos vartojančios, jų darbas sulėtėtų replikacija arba turėjo kitokio žalingo šalutinio poveikio. Be to, kuo tiksliau šios sistemos veikia, tuo silpnesnis atrankos spaudimas yra skirtas jų tolesniam tobulinimui.

Antroji priežastis yra, žinoma, kad naudingos mutacijos taip pat yra ne-ne, ir jos atsiranda (žr.: Ankstyvosios prisitaikymo stadijos yra nuspėjamos, o vėliau yra atsitiktiniai, "elementai", 2015-03-03). Todėl, nors vidurkis mutavusių organizmų palikuonys visada turi mažesnę fizinę būklę nei nemutai, fitneso ir maksimalus fitnesas pirmiausia bus didesnis. Todėl daugeliu atvejų, ypač pasikeitus aplinkai, aiškus pranašumas bus mutacijos organizmų pusėje ne tik ilguoju laikotarpiu (tūkstančiais ir milijonais metų), bet ir trumpuoju laikotarpiu (vienos ar kelių kartų mastu).Kai kuriems organizmams eksperimentu buvo įrodyta tiesioginė pernelyg lėtos mutacijos žala (žiūrėkite: Mutant virusai padeda viena kitai kova dėl išgyvenimo, Elements, 2005 m. Gruodžio 12 d.).

Vienu ar kitu būdu, mutacijos yra neišvengiamos, tarp jų yra daug kenksmingesnių negu naudingų, ir visi gyvi dalykai turi tai spręsti (be to, prisitaikyti prie šio). Mes, žmonės, ne tik nėra išimtis, bet net ir likusieji žinduoliai yra daug didesni už daugelį gyvų būtybių, kalbėdami apie mutagenes vienam asmeniui į kartą (1 pav.).

Genome Homo sapiens buvo pirmasis skaitytas apie 15 metų (žr. projektą "Žmogaus genomo"). Nuo to momento, pradėjus tyrinėti mutacijos procesą mūsų rūšys, prasidėjo nauja epocha. Dėl sparčios sekos nustatymo technologijų plėtros ir genominių sekų analizės, šiandien nežinomos daugiau nei 21-ojo amžiaus pradžioje žinome apie mutacijų greitį, jų pasiskirstymo po genomą plotą, jų vaidmenį įvairiose patologijose (įskaitant vėžį) ir kitas mūsų mutagenezės ypatybes, turinčias tiek teorinė, tiek praktinė vertė.

Paskutiniame žurnalo numeryje Mokslas paskelbė straipsnių rinkinį apie šią deginamą temą.Dauguma jų yra susiję su labai specializuotomis, įskaitant medicinines problemas, tačiau vienas iš Sietlo Vašingtono universiteto genetikos parašytų straipsnių pateikia bendrą apžvalgą apie tai, ką mes sužinojome apie mūsų mutacijas per pastaruosius 10-15 metų.

1. Gimdyvių mutacijų dažnis. Visos mutacijos gali būti suskirstytos į somatines (pasireiškiančias somatinėse, ty ne kūno ląstelėse, skirtinguose vystymosi etapuose) ir gemalo mutacijų (gemalo mutacijų), kurios pakeičia lytinių ląstelių genomą ir yra paveldimos palikuonys. Medicinos požiūriu, abiejų tipų mutacijos yra labai svarbios, o iš evoliucijos – pastarieji, žinoma, yra svarbesni.

Pirmieji mutacijos spinduliuotės spinduliuotės įverčiai žmonėms buvo atlikti ilgai prieš genomo erą, tačiau jų tikslumas buvo mažas. Šiandien šiuo metu naudojami keli metodai. Vienas iš jų yra šėrimo tyrimas, kad būtų galima suskaičiuoti naujai atsiradusias mutacijas, turinčias aiškų fenotipinį efektą ir aukštą penetracijos lygį (tai yra tokios mutacijos, kurios fenotipą pakeičia, pirma, griežtai apibrėžtu būdu, antra, tikrai). Paprastai šiuo tikslu jie naudojasi mutacijomis, sukeliančiomis įgimtas patologijas – "Mendelian" (paveldima pagal Mendelio įstatymus) paveldimas ligas.Jie yra paveldimi pagal Mendelą, nes juos sukelia vienintelės mutacijos, o ne klastingi dešimčių ir šimtų "rizikos allelių" deriniai kartu su aplinkos veiksniais. Neseniai atliktame šio metodo tyrime nustatyta, kad žmogaus sukeltų vieno nukleotino pakaitalų skaičius buvo 1,28 mutacijos 100 milijonų bazinių porų vienam generuotumui (1,28 × 10-8 už vienam kartotiniam nukleotidui) (M. Lynch, 2010. Įvertinimas, molekulių spektras ir žmogaus mutacijos pasekmės). Kadangi žmogaus diploidiniame genome yra maždaug 6 milijardai bazinių porų, tai atitinka 77 naujas geno mutacijas kiekvienoje kartoje.

Kitas metodas grindžiamas žmonių ir kitų primatų genomų palyginimu. Apskaičiuojant neutralumo (neatsižvelgiant į atrankos įtaką) genomo dalių skirtumus, galima palyginti gautą rezultatą su palyginamos rūšies paskutinio bendrojo protėvio gyvenimo trukme (tiek, kiek ją galima įvertinti paleontologiniais duomenimis). Remiantis neutralia molekulinės evoliucijos teorija, idealių rūšių neutralių genetinių skirtumų kaupimasis turėtų būti tiesiog lygus neutralios mutagenės greičiui (tiek kartų, kiek kiekvienoje kartoje yra naujų mutacijų kiekvienam individui).Todėl, žinodamas skirtumų laiką, mutagenezės greitis gali būti apskaičiuojamas pagal formulę m = D/2tkur D – neutralių rūšių skirtumai, t – paskutinio bendrojo protėvio gyvenimas "kartų atgal". Formuluotėje yra du variantai dėl to, kad abiejų rūšių sukauptos mutacijos atsiranda viena nuo kitos, kai skiriasi.

Tačiau yra daug veiksnių, kurie pažeidžia teisingą "molekulinio laikrodžio" eigą, o pastarųjų bendrųjų protėvių paleontologinis pažinimas, švelniai tariant, ne visada yra tikslus. Todėl šio metodo patikimumas yra mažas. Nenuostabu, kad jo pateikti rezultatai yra šiek tiek kitokie. Pavyzdžiui, skaitant šimpanzės genomą, mūsų mutagenezės greitis buvo 2,2 × 10-8 substitucijos per nukleotidų per karta, ar 132 naujų mutacijų kiekvienam naujagimiui – beveik dvigubai tiek, kiek paveldimų ligų (Šimpanzė sekos ir analizė konsorciumo, 2005. Pradinė seka šimpanzė genomo ir palyginti su žmogaus genomo) analizė.

Pastaraisiais metais dėl smarkiai sumažinti kainą genomo analizės galimybę įvertinti Mutagenezei norma tiesiogiai, tiesiog lyginant tėvų genomus su savo vaikų genomų ir skaičiavimo naujų mutacijų. Pasirodo kiti metodai, visų pirma remiantis paleogeneziniais duomenimis.Pavyzdžiui, neandertaliečių ir kitų senovės žmonių genomų skaitymas leido įvertinti mutagenizacijos greitį pagal "trūkstamų mutacijų" skaičių šiuose genomuose, tai yra, kiek mažiau genetinių skirtumų nuo bendro protėvio sukauptos linijos, išnykusios prieš dešimtys tūkstančių metų, sukaupta, palyginti su mūsų dabartine . Šie ir kiti nauji metodai duoda įverčius nuo 1,0 × 10-8 iki 1,2 × 10-8 pakeitimas nukleotidų per kartos, ty 60-72 naujos mutacijos kiekvienam naujagimiui. Ir tai, matyt, yra arti tiesos.

Žinoma, tai yra vidutinės vertės: kai kuriems žmonėms naujų mutacijų skaičius gali būti mažesnis ir žymiai didesnis nei vidutinis. Bet kokiu atveju, be abejonės: visi esame kuklūs mutantai! Tai yra toli nuo mūsų kiekvienas mažas dalykas, pavyzdžiui, bakterijos ar mielės, kurių viena nauja mutacija gali nukristi į tūkstantį ar net dešimt tūkstančių "naujagimių" (ląstelių dalijimasis) (1 pav.).

Žinduolių "atranka" yra 5-10% genomo, o visa kita yra daugiausia šiukšliadėžė (politiškai teisinga, tai yra sritys, kuriose visos arba beveik visos mutacijos yra neutralios, tai neturi įtakos fitnesui ir nėra atrinktos) ( žiūrėkite: 29 žinduolių genomų palyginimas atspindi žmogaus evoliuciją, "Elements", 2011-05-11).Todėl iš 60-70 naujų mutacijų genomo vidutinio naujagimio, apie 3-7 yra kenksmingi. Naudingų mutacijų pasireiškimo dažnis nėra tiksliai žinomas, tačiau jie yra pakankamai reti, kad juos reikėtų pamiršti kalbant apie vidutinį žmogų.

Iš trijų iki septynių naujų kenksmingų mutacijų kiekvienam kiekvienos kartos žmogui yra nerimą keliantis didelis kiekis. Norint išvengti degeneracijos, ty nuolatinio genetinės apkrovos kaupimosi, reikalingas tvirtas valymas (žiūrėkite "Genetinė apkrova"). Jei viltys yra blogos atrankos atveju, tai lieka pasikliauti tik didelėmis biotechnologijomis: genų inžinerija, genų terapija, apvaisinimas in vitro dirbtiniu embrionų parinkimu ir pan. (Žiūrėkite: Aleksejus Kondrašovas, Nadežda Markina. Gyvenimas be atrankos: geras ar pavojus?). Tačiau degeneracijos grėsmė aptariamame straipsnyje nėra aptariama (tačiau ši problema aptariama straipsniuose, kuriuose nurodo peržiūros autoriai).

Be vieno nukleotido pakaitalų, taip pat yra įterpimų ir nuosėdų ("indels", žr. Indel), inversijos (pasisuka per 180 °) ir skirtingo ilgio DNR fragmentų kopijavimas. Tokios mutacijos atsiranda rečiau nei vieninteliai nukleotidų pakaitalai, tačiau jie veikia didesnį nukleotidų skaičių ir, žinoma, daro įtaką įvairių ligų vystymosi tikimybei.Apskaičiuota, kad šiuo metu tai nėra labai tiksli, kiekvienas žmogus vidutiniškai atlieka tris naujas mažas (1-20 bazinių porų) įterpimus ir ištrynimus ir 0,16 didesnes (> 20 bazinių porų).

Žinodamas mutagenezės, populiacijos dydžio ir vaisingumo greitį, galima apytikriai įvertinti bendrą šiuolaikinės žmonijos genetinio polimorfizmo mastą. Šis mastas yra įspūdingas: tik vienos paskutinės kartos žmogaus gyvenime žmonėms turėtų atsirasti daugiau nei 10 kartų11 taškinės mutacijos – daug daugiau nei nukleotidai genome! Akivaizdu, kad kiekviena galima taškinė mutacija (išskyrus tuos, kurie nesuderinama su gyvenimu) šiuo metu yra bent šimtuose ar kituose planetoje gyvenančiuose žmonėse. Žinoma, yra daug mažiau registruotų polimorfizmų, nes iki visuotinio genomų skaitymo šis klausimas dar nepasiektas.

2. Genomeno mutacijų pasiskirstymo modeliai. Kaip žinote, mutacijos yra atsitiktiniai. Bent jau pirmajame artėjime. Tačiau tai nereiškia, kad visų mutacijų atsiradimo tikimybė yra visiškai vienoda arba kad mutagenezės procesas yra visiškai chaotiškas visais jo aspektais. Muzikos "atsitiktinumas" reiškia labai specifinį dalyką, ty tiesioginio mutacijos naudingumo ar kenksmingumo įtakos jo atsiradimo tikimybei nebuvimą.Gyvosios būtybės neturi mechanizmo, leidžiančio apskaičiuoti, kokios rūšies mutacijos jiems bus naudingos šiomis sąlygomis, ir įvesti šią konkrečią mutaciją į jų genomą. Tačiau yra mechanizmus, šiek tiek padidinti naudingų mutacijų tikimybę (pvz – tai somatinių hypermutation iš imunoglobulinų genų limfocitų ieškokite: mutageninis poveikis limfocitų – Dėl tikslinių DNR pokyčių ir vėlesnis "pataisyti netikslius", "Elements", 03.09.2007.) Ir sumažinti tikimybė yra kenksminga. Visų pirma pasirodė, kad mutacijų dažnis žmonėse yra susijęs su chromosomų replikacijos laikine seka (žr. Replikacijos laiką). Teritorijose, kurios kartojasi anksčiau nei kiti, atsiranda mažiau mutacijų nei tose vietose, kurios vėl kartojasi. Tai yra naudinga, nes, kaip taisyklė, pirmieji yra replikuoti regionai, kuriuose yra daug genų. Todėl šių regionų mutacijos dažnai yra žalingos. Pastarosios yra kopijuojamos DNR segmentai, kuriuose vyrauja "šiukšlės", todėl dauguma mutacijų yra neutralios.

Stipriausia "poslinkio" mutacijų pasiskirstymo žmogaus genomo yra tai, kad dažniausiai mutuota nukleotidai C (cytosines), po to nukleotido G (guaninas) (žr. CpG svetainę).Citozinas paprastai yra "silpna grandis" DNR, nes dėl savanoriško deaminizavimo jis paprastai virsta uraciliu (V). Tačiau remonto sistemos atsargiai užtikrina, kad DNR nebūtų uracilų, ir greitai ištaisyti daugumą mutacijų, kurios atsiranda tokiu būdu.

TG dinukleotidai skiriasi tuo, kad jų citozinai dažnai yra metilinti (žr. DNR metilinimą). Dėl deaminacijos metilintas citozinas nebėra transformuojamas į uracilą, bet į timinu – "teisėtą" bazę, kuri paprastai yra DNR dalis. Sunkiau rasti tokią mutaciją kompensavimo sistemose.

Dėl to citozino mutacijos dažnis TG dinukleotiduose yra apie 10 kartų didesnis už normą. Tai, savo ruožtu, sukelia nevienodą aminorūgščių pakitimų atsiradimą. Iš visų 20 amino rūgščių žmogaus baltymų argininas yra labiausiai "pažeidžiamas". Kaip paaiškėjo, daugiau kaip 16% visų aminorūgščių pakaitalų, sukeliančių paveldimus ligas, yra arginino pakaitalai (2 pav.). Toks, atrodytų, paslaptingas faktas paaiškinamas labai paprasta. Jei pažvelgsite į genetinio kodo lentelę, galite įsitikinti, kad visi 4 kodonai, pradedant nuo mutacijos linkusio dinukleotido CH, koduojami argininu.

Pav.2 Santykinis aminorūgščių pakitimų dažnis žmonėms. Pakaitų skaičiaus požiūriu lyderis yra argininas (R), nes 4 iš 6 koduotų trikampių prasideda dinukleotido TG (duomenys yra pagrįsti 4000 nesinonimų mutacijų, sukeliančių paveldimus ligas, analize). Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Mokslas.

Dinukleotidų kodavimo sekose TG yra didesnis už genomo vidurkį, o tai padeda didinti koduojančių sekų mutavimo lygį, palyginti su nekoduojančiais. Tačiau yra ir mechanizmas, mažinantis koduotų sekų, bent jau tų, kurie dažnai transkribuojami, dažnį. Faktas yra tas, kad transkribuotos sekos geriausiai ištaisomos (žr. "Transkripcijos sujungtas remontas"). Dėl šios priežasties paveldimos mutacijos atsiranda rečiau genų, kurie veikia gemalo ląsteles, negu genomo vidurkis.

Akivaizdu, kad mutacijos modelis, kaip ir kiti organizmo požymiai, gali vystytis, veikiant mutacijas, atranką ir dreifą. Jis gali šiek tiek skirtis ne tik žmonėms ir šimpanzėms, bet ir skirtingose ​​žmonių populiacijose. Ir tai yra ne tik teorija.Taigi, palyginti neseniai, nuo 40 iki 80 tūkstančių metų, muzikavimo modelis pasikeitė dabartinių europiečių protėvių, kurie tada tik atsiskyrė nuo azijiečių protėvių. Būtent europiečiai padidino TCT trinukleotidų mutacijų spartą. Šie trinukleotidai dažniau tapo TTC (5'-TCTs-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015 m. Įrodymai apie neseną populiacijos specifinę žmogaus mutacijų raidą).

Yra žinoma, kad tokios mutacijos dažniausiai pasireiškia odos ląstelėse po ultravioletinių spindulių. Jie ypač būdingi melanomos ląstelėms. Europoje evoliucijos metu oda tapo labiau skaidresnė ultravioletinių spindulių nei kitų žmonių populiacijose, todėl lengvai paaiškinamos tokių mutacijų padidėjimas odos ląstelėse. Bet kaip šios mutacijos įsiskverbia į gemalo liniją, nėra tiksliai žinoma. Viena iš hipotetinių galimybių yra tai, kad ultravioletinis spinduliavimas padidina tokio tipo mutacijų dažnį tiek odoje, tiek gemalinėse ląstelėse tuo pačiu netiesioginiu būdu, dėl kurio gali sumažėti folio rūgštis. Šio vitamino trūkumas gali sukelti sutrikimų DNR sintezės metu. Bet kokiu atveju, šis faktas aiškiai rodo, kad žmogaus populiacijų mutacijų modelis iš tiesų priklauso nuo evoliucinių pokyčių.

3Vyresnio amžiaus tėvai – pagrindinis paveldimų mutacijų šaltinis. Šiandien tvirtai nustatyta, kad žmonės gauna liūto dalį naujų paveldimų mutacijų iš tėvų. Be to, kuo vyresnis žmogus, tuo daugiau jo spermatozoidų mutacijų (šios priežastys pateikiamos naujienose. Šimpanzėse, kaip ir žmonėse, palikuonių mutacijų skaičius priklauso nuo tėvo amžiaus, Elementai, 2014.1.66). Apie 95% jaunuolių kintamumo naujų mutacijų skaičiumi paaiškina tėvo amžius. Dar blogiau, pasirodė, kad senieji tėvai išlygino aukščiau minėtą mutavimo greičio priklausomybę nuo replikacijos seka. Taigi, "garsių" genomo dalių mutacijų dalis auga, o tarp šių mutacijų kenksmingų dalių dalis yra didesnė.

Motinos amžiuje jo kiaušiniuose esančių mutacijų skaičius nedidėja, tačiau tikimybė, kad vaikus patirs chromosomos sutrikimai, tokie kaip Dauno sindromas, didėja.

Trumpai tariant, geriau turėti vaikų jaunystėje. Tendencija didinti vidutinį tėvystės ir motinystės amžių išsivysčiusiose šalyse dar labiau padidina žmogaus genetinės degeneracijos riziką.

4. Somatinės mutacijos ir jų medicininė reikšmė. Dėl žmogaus gyvenimo jo kūno ląstelės yra suskaidytos trilijonais kartų.Kiekvienas skyrius yra susijęs su somatinių mutacijų rizika, ir net tarp kartotinių replikacijų intervalais gali būti pažeistos DNR molekulės. Audiniuose, kurių ląstelės labai intensyviai dalijamos (pavyzdžiui, žarnyno epiteliu), iki 60 metų amžiaus, mažiausiai vienoje ląstelėje turi būti beveik kiekviena iš visų galimų taškų mutacijų. Somatizių mutacijų įvairovė yra didesnė nei paveldima, nes pirmasis, norint nedelsiant atmesti atranka, yra pakankamas, kad būtų suderintas tik vienos ląstelės gyvenimu, o antrasis reikalauja suderinamumo su viso organizmo gyvybe.

Nors somatinės mutacijos nėra paveldimos, jų medicininė vertė yra labai didelė. Jau seniai žinoma, kad jie atlieka svarbų vaidmenį plėtojant įvairius vėžio tipus (žr. "Detalusis vėžinių genų katalogas", "Elements", 2015-06-04). Pastaraisiais metais tapo aišku, kad somatinės mutacijos taip pat sukelia daugybę kitų ligų (R. P. Ericksonas, 2010). Pavyzdžiui, paaiškėjo, kad genų somatinės mutacijos PIK3CA, AKT3 ir mTOR sukelia hemimegalenephalus – vienos pusės smegenų pusrutulių padidėjimas ir disfunkcija, taip pat padidėja epilepsijos atsiradimo rizika.Gana maža mutantinių ląstelių dalis gali sutrikdyti didelių žievės zonų funkcionavimą: pacientams, turintiems viso pusrutulio disfunkciją, tik 8-35% smegenų ląstelių gali turėti mutaciją. Atrodo, kad somatinės mutacijos yra daugelio kitų centrinės nervų sistemos patologijų pagrindas (A. Poduri ir kt., 2013. M. Somatinė mutacija, genominė variacija ir neurologinė liga).

5. link mutacijų fenotipinio poveikio supratimo. Galutinis – ir sunkiai įmanomas artimiausioje ateityje – žmogaus mutacijų tyrimo tikslas – sukurti visą katalogą, kuriame būtų nurodyta kiekvienos mutacijos poveikis fenotipui. Geriausia būtų gerai suprasti skirtingų mutacijų tarpusavio įtaką tarpusavyje (žr. Epistazę), bet visas tokių sąveikų katalogas yra per toli.

Mutacijų poveikis yra tiriamas trimis lygmenimis, kurie gali būti vadinami molekuliniais, medicininiais ir evoliuciniais. Pirmuoju atveju mes kalbame apie tai, kaip viena ar kita mutacija veikia geno ar baltymo funkciją. Antrajame – kaip mutacija įtakoja tam tikrų ligų vystymosi tikimybę. Trečia, kalbama apie mutacijų poveikį sveikatai (reprodukcinė sėkmė). Žinoma, tai yra tarpusavyje susiję dalykai, tačiau jų tarpusavio ryšys nėra griežtas.Pavyzdžiui, senstančių ligų sukeliamos mutacijos greičiausiai nebus "kenksmingos" evoliuciniu požiūriu: jos nepaveiks reprodukcinės sėkmės. Fermento funkcijos silpnėjimas gali paveikti žmonių sveikatą kai kuriose aplinkos sąlygose, bet kitur nėra akivaizdus ir pan. Visi trys studijų tipai yra susiję su dideliais metodologiniais sunkumais, todėl dabar turime daugiau ar mažiau išsamią informaciją apie palyginti nedidelį mutacijų skaičių.

Pavyzdžiui, mutacijų molekulinio poveikio išsiaiškinimas yra labai kruopštus darbas, kurio vis dėlto galima padaryti in vitro. Dėl to, išleidžiant neįtikėtiną jėgų ir priemonių kiekį, kai kuriems baltymams galite gauti daugiau ar mažiau visiškai mutacijų funkcinį spektrą. Pav. 3 parodyta tiriamojo poveikio skirtingų aminorūgščių pakaitalų poveikis reguliuojamo baltymo BRCA1 ubikvitino-ligazės funkcijai (žr. Ubiquitin ligazą). Šis baltymas, ubikvitino siuvimas prie kitų baltymų, reguliuoja DNR atkūrimą ir atlieka svarbų vaidmenį apsaugant nuo vėžio.

Pav. 3 Paveikslėlyje parodyta, kaip BRCA1 aminorūgščių pakaitalai kiekvienoje iš tirtų baltymo fragmento 103 aminorūgščių padėtyse paveikė BRIK1 ubikvitino ligazės funkciją. Amino rūgšties padėtys yra palei horizontalią ašį ir pasirašyta diagramos apačioje. Kiekvienai pozicijai skirtingos spalvos Parodyta įvairių pakitimų įtaka. Vertikali ašis Išgėrė 20 aminorūgščių, su kuriais mokslininkai pakaitomis pakeitė pradinę aminorūgštį kiekvienoje pozicijoje. Geltonieji stačiakampiai pažymėtos aminorūgštys "laukinis tipas", ty tie, kurie yra šioje padėtyje įprasto, ne mutantinio baltymo. Mėlyna spalva reiškia funkcijos silpnėjimą, raudona – jos pelnas yra didesnis už įprastą lygį, baltos spalvos – pradinio baltymų aktyvumo lygio išsaugojimas (žr spalvota juosta dešinėje; vienetas atitinka pradinę būseną, ty "normalus"). Galiausiai pilka spalva rodo, kad nebuvo gautas duomenų apie šį pakeitimą. Pagal kiekį baltos spalvos ir beveik balti stačiakampiai Gali būti vertinamas konkretaus baltymo toleravimas mutacijoms, tai yra nesinonimų (sukeliančių aminorūgščių pakeitimą) spektras, dėl kurių jo funkcijos nepasikeitė dramatiškai. Vaizdas iš L. M. Starita ir kt., 2015 m. BRCA1 RING domeno variantų masinė lygiagreti funkcinė analizė

Šis tyrimas, viena vertus, įspūdingas savo didingumu, o kita vertus, liūdina mintis apie tai, kiek daug pastangų jums reikia išleisti, kad gautumėte bent tokius nepretenzingas, vienos pakopos "adaptuojamus peizažus" (žr.Fitneso kraštovaizdis) visiems žmogaus baltymams ir visoms vienkartinėms nesinonimų mutacijoms, jau nekalbant apie jų derinius. Nepaisant to, šis darbas yra būtinas, jei mes norime priartėti prie atsakymo į pagrindinį klausimą apie genotipo ir fenotipo santykį. Be tokių žinių, mes negalėsime kurti technologijų, kurios ateityje leis pakeisti silpnėjantį natūralų atranką tiksliniu genomo redagavimu, sustabdyti genetinės apkrovos kaupimą ir net galbūt pagerinti žmogaus prigimtį.

Šaltinis: Jay Shendure ir Joshua M. Akey. Ištakos, determinantai ir žmogaus mutacijos // Mokslas. 2015. V. 349. P. 1478-1483.

Taip pat žiūrėkite:
Šimpanzėse, kaip ir žmonėse, palikuonių mutacijų skaičius priklauso nuo tėvo amžiaus "Elements", 2014-06-18.

Aleksandras Markovas


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: