Kaip netrin baltymas pasako aksonams, kur augti • Vera Bashmakova • Mokslinės naujienos apie "Elementus" • Molekulinė biologija, neurobiologija

Kaip netrin baltymas pasako aksonams, kur augti

Pav. 1. "Hero portretas". Laisva netrin-1 struktūra iš abiejų pusių. Rodomas LN domenas mėlyna, LE-1 (pirmasis LE domeno modulis) – žalia, LE-2 – rožinė, LE-3 – raudona, LC nėra rodomas. Šoninėje juostoje – LN domeno prisirišimo su kalcio jonu vieta, reikalinga norint pasiekti tinkamą konformaciją netrin. Laiškai ir skaičiai žymi amino rūgštis ir jų sekos numerius baltymui. Vaizdas iš straipsnio diskusijojeMokslas

Ląstelės jungiasi viena su kita cheminiais signalais. Atskiriant tam tikras medžiagas, ląstelė gali "skambinti" kitas ląsteles arba "jas įbauginti", suteikti jiems įvairios informacijos, "skambinti pagalbos" imuninės sistemos ląsteles, jei atsiranda patogenų užpuolimas. Cheminis ryšys tarp ląstelių atlieka lemiamą vaidmenį įvairiuose ląstelių procesuose. Mes išsamiai nagrinėjame vieną iš šių procesų – "axonal guidance" – ir "cheminės užuominos" jame – netrin baltymo vaidmenį. Prisirišant prie skirtingų receptorių, netrin formuoja visiškai skirtingus kompleksus, dėl kurių atsiranda skirtingų reakcijų pakopų, kurios gali skirtingai keisti aksonų augimo kūgį.

Axonal gairės yra sudėtingas procesas, dėl kurio aksonas auga tinkamoje vietoje, o ne kur nors.Nereikia nė sakyti, kokio tikslumo reikia čia – įsivaizduokite, pvz., Aksono kelionę iš nugaros smegenų į kulną. Arba – mažiau akivaizdus, ​​bet svarbesnis pavyzdys – teisingų smegenų neuronų jungčių suformavimas, be kurio smegenys neveiks (apie tai, kaip sunku, sudėtinga ir įdomi, galite perskaityti straipsnį Blue Brain Project: kaip viskas susijusi?) .

Aksono galas – augimo kūgis – yra labai judrus ir, žinoma, įdomus formavimasis. Jis pripildytas vadinamųjų "cheminių instrukcijų" receptoriams – medžiagoms, kurios supa aksoną iš išorės, ir sako, kur augti. Daroma prielaida, kad receptoriaus prijungimas prie augimo kūgio su cheminiu užuominu sukelia reakcijų pakopą, dėl kurios pertvarkomas citoskeletas ir augimo kūgio sukimas – taigi ir aksono augimo krypties pasikeitimas. Taigi jūs įsivaizduojate, kaip augimo kūgis "užfiksuoja" signalus iš skirtingų patarimų, jis sukasi įvairiomis kryptimis ir, galiausiai, pasirenkant galutinę kryptį, jis paverčia visą aksoną.

Cheminiai nurodymai gali būti ant aplinkinių akonų ląstelių paviršiaus arba išlaisvinti iš šių ląstelių į aplinką.Jei jie yra pritvirtinti prie ląstelių paviršiaus, jie gali veikti tik esant tiesioginiam šių ląstelių ir augimo kūgio sąlyčiui; jei jie išleidžiami į aplinką, jų diapazonas padidėja. Dauguma cheminių patarimų atlieka svarbų vaidmenį ne tik taikant aksoną, bet ir kitus procesus, pavyzdžiui, invaziją į kraujagysles – angiogenezę.

Yra keletas cheminių patarimų klasių:

  • Semaforinai (iš žodžio "semaforas") – gali būti išskirti neuronų aplinkinių ląstelių arba jų paviršiuje esančių ląstelių. Jie iš esmės atstumia, "išgąsdina" aksonus, neleidžiant jiems sudygti netinkamose srityse.
  • Netrins (iš sanskrito "netr" – laidininkas) – išsiskiria aplinkinės aksono ląstelės ir gali pritraukti aksonus ir juos išgąsdinti.
  • Skiltelės (žr. "Slot-Robo") – išskiriami gretimų ląstelių ir, prisirišus prie Robo receptorių, išgąsdinti aksonus.
  • Efrenai yra ant aplinkinių akonų ląstelių paviršiaus. Šie molekulių keitikliai gali būti ir ligandai, ir receptoriai. Prisijungdami su augimo kūgio efreno receptoriumi, jie gali pritraukti ir nerimti neuronus; tuo pačiu metuderinant juos su tais pačiais efrininiais receptorius, taip pat gali pasikeisti ląstelėse, kurių paviršiuje yra pačios efrinai.
  • Ląstelių sukibimo molekulės – yra ant beveik visų kūno ląstelių paviršiaus ir yra tarpusavyje sujungtos su netikslioji matrica. Jie svarbūs ne tik aksonų orientavimui, bet ir daugeliui kitų procesų: be jų mūsų kūnas būtų suskaidytas į atskiras ląsteles.
  • Ir taip pat kitos, šiek tiek mažiau specializuotos molekulės.

Kaip jūs turbūt pastebėjote, kai kurios iš pirmiau aprašytų molekulių atlieka tik vieną veiksmą – pavyzdžiui, jie tik išgąsdina aksoną, o kiti gali pritraukti ir atsikratyti aksonų priklausomai nuo konkrečių sąlygų, visų pirma dėl to, kad yra ar kiti receptoriai. Dėl to aksonas, augimo kūgio, kuriame yra "patrauklių" šios molekulės receptorių, įsiskverbs į vietą, kur yra šis cheminis raktas, o aksonas, kurio augimo kūgis, kurio receptoriai yra "atbaidantys", išvengs vietos su šia raiška kaip maras. Ir aplink augimo kūgio daug įvairių patarimų,o pačiame kūgyje yra daug skirtingų receptorių, todėl visi gauti signalai yra apibendrinti, o aksonas auga ten, kur rodo galutinis vektorius.

Didelė tarptautinė mokslininkų grupė nusprendė išsamiau išnagrinėti vieną iš cheminių patarimų – nethrins klasių ir molekuliniu lygmeniu suvokti, kaip šios molekulės sugeba veikti akonais priešingai. Pats darbas nėra ypač svarbus plačiajai visuomenei, tačiau jo pavyzdys aiškiai rodo taisykles, pagal kurias baltymai sąveikauja tarpusavyje, ir kaip ši sąveika gali paveikti ląstelių gyvenimą.

Baltymas susideda iš atskirų sričių – funkcinių grupių su sudėtingos trečiosios struktūros – ir jų jungiančių susirišimų sričių – aminorūgščių grandinėmis, kurios beveik nėra struktūros ir atstovauja, kaip yra, eilutę tarp dviejų sričių. Skirtingi baltymai gali turėti atskirus domenus, kurie yra beveik vienodi ir atlieka panašias funkcijas. Yra duomenų bazės apie baltymų domenus (pvz., Pfam ir scop). Paprastai domenas yra pavadintas pagal baltymą, kuriame jis buvo pirmą kartą atrastas, arba pagal tą, kurį jis buvo geriausiai ištirtas; dažnai domeno vardas neturi nieko bendra su jo funkcija.Domenų derinys, jų tvarka ir linkerio vietų tarp jų ilgis daugiausia lemia galutines baltymo savybes. Domeno prijungimas prie kito šio ar kito baltymo ar kai kurios mažos signalizacijos molekulės domeno gali drastiškai pakeisti jo savybes, taip pat viso baltymo savybes. Dėl šių savybių pokyčių gali atsirasti lavininių reakcijų pakopų, dėl kurių rimtai reaguoja į ląstelių gyvenimą.

Darbe buvo atsižvelgta:

  • Netrin-1 (1 pav.) – vienas iš pagrindinių netrinov. Pelę sudaro 603 amino rūgštys, žmogaus organizme – nuo 604 metų. Ji turi tris domenus – N-termino lamininą arba LN (žr. N-termino lamininą); Lamininas EGF panašus (žr. EGF panašaus domeno), kurį sudaro trys moduliai viduryje; ir mažas teigiamai įkrautas LC domenas C-galuose.
  • DCC yra "patrauklus" receptorius. Priklauso prie netrin-1 LN-LE sričių per savo III tipo fibronektino domenus (žr. III tipo fibronektino domeną).
  • Neogenin (žr. N. H. Wilson, B. Key, 2007. Neogeninas: vienas receptorius, daug funkcijų) yra daugiafunkcinis receptorius, kuris turi tam tikrą struktūrinį panašumą su DCC. Jis taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį taikant "aksoną", nes jis susijęs su netrin-1.
  • Unc5 yra neigiamas netrin-1 receptorius.

Netrin-1 sudaro tetramerinį kompleksą su neogeninu

Viena netrin molekulė iš esmės negali susieti su viena neogenino molekule: jungtis tarp neogenino nethriną rišančių sričių negali ištempti norimų netrin domenų. Todėl netrin-1 formos kompleksai su receptoriais, kuriuose keli netrinovai jungiasi prie kelių receptorių molekulių. Kompleksas, kurio netrin-1 sudaro neogeninas, susideda iš dviejų netrin molekulių ir dviejų receptorių molekulių. Tuo pačiu metu Netrin praktiškai nepakeičia savo konformacijos, lyginant su laisva valstybe. Du netrinai stovi kryžminiai ir sujungiami su viduriniais LE-2 domenais, o jų galai yra sujungti du lygiagrečius neogeninus (2 pav.).

Pav. 2 Privaloma netrin-1 su neogeninu tetrame ridiniame komplekse (A). Šoninėje juostoje Susidariusios obligacijos yra parodytos išsamiau: tarp netrin LN domeno ir neogenino FN4 srities (dvi obligacijos abiejuose komplekso galuose, In) tarp netrin LE3 domeno ir neogenino FN5 srities (taip pat dvi obligacijos abiejuose komplekso galuose) Su) ir galiausiai tarp dviejų LE2 domenų iš dviejų netrins (vienas ryšys pačiame komplekso viduryje, D) Vaizdas iš straipsnio diskusijoje Mokslas

Netrin-1 prisijungia prie DCC

DCC linkeris (jungiantis du domenus) regionas tarp FN4 ir FN5 sričių yra trumpesnis nei Neogenin, todėl jis negali susieti su netrin-1 tokiu gražiu tetrameero kompleksu, kaip neogeninas. Vietoj to netrin ir DCC keičia ilgas (teoriškai begalines) grandines (3 pav.). Tuo pačiu metu DCC molekulės šiose grandinėse yra lygiagrečios viena kitai, taip pat neogenino molekulės aukščiau aprašytame komplekse.

Pav. 3 Tarp Netrin-1 ir DCC (A). Šoninėje juostoje (In ir Su) lyginant obligacijas, susidarančias su identiškais netrin domenais su DCC ir netrin su neogeninu. Galima suprasti, kad susidariusios obligacijos yra beveik identiškos; bet dėl ​​trumpesnio linkerio DCC negali sudaryti tokios pačios tetramerinės struktūros su netin kaip neogeninu, o vietoj to sudaro ilgalaikę grandinę (D) Vaizdas iš straipsnio diskusijoje Mokslas

Kitos funkcijos

Tyrėjai teigė, kad kadangi netrin-1 su DCC ir netrin-1 su neogeninu yra beveik vienodi, galima, kad netrin su vienu galu jungiasi prie vieno receptoriaus, o kitas – su kitais. Be to, nepamirškime apie "neigiamą" receptorių netrin-1-Unc-5.Matyt, jis prisijungia prie netrin LE2 domeno (žr. R. R. Kruger ir kt., 2004 m. Parodo tinklinų receptorių prisirišimo atvaizdavimą). Dėl to, be dviejų aukščiau aprašytų struktūrų, galima gauti kitų, kurių sudėtyje netrin, neogeninas, DCC ir UNC5 gali susidurti keisčiuose deriniuose, dėl ko atsiranda daugiausiai pasekmių: įvairūs receptoriaus konformacijos pokyčiai lemia skirtingus reakcijų etapus, kurie gali skirtingai sukite aksono augimo kūgį. Panašiai gali veikti ir kitos signalizuojančios molekulės, kurių poveikis skiriasi priklausomai nuo to, kokie receptoriai pasiekė.

Šaltinis: Kai Xu, Zhuhao Wu, Nicolas Renier ir kt. Netrino-1 konstrukcijos Mokslas. 2014. V. 344. P. 1275-1279.

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: