Glioblastoma ląsteles jungia mikrotubulių tinklas, užtikrinantis auglių augimą ir atsparumą gydymui. • Вячеслав Калинин • Mokslo naujienos apie "elementus" • Onkologija, neurobiologija

Glioblastoma ląstelės yra sujungtos mikrotubučių tinklu, kuris užtikrina naviko augimą ir atsparumą gydymui.

Gimdymo mikrotukai sujungia naviko ląsteles į vieną "organą". Jie prisideda prie naviko ląstelių infiltracijos į sveiką smegenų audinį, leidžia jums paskleisti toksines medžiagas (šiuo atveju Ca2+ po naviko vietos apšvitinimo) tarp kitų ląstelių ir taip užkirsti kelią jų mirtinei koncentracijai. Be to, jei dalis naviko yra pažeista, kitos jo ląstelės gali nukreipti naujai susidariusius branduolius nukentėjusiai vietai mikrotukais, kad susidarytų naujos naviko ląstelės. Nuotrauka iš santraukos iki aptariamo straipsnioGamta

Didžioji Europos mokslininkų grupė atrado svarbią kai kurių gliomų (neišgydomo smegenų vėžio) struktūrą. Gliomos navikų ląstelės buvo sujungtos su vienu "organu" su ilgais mikrotubais, palengvindami jų įsiskverbimą į aplinkinius audinius ir didinant naviko atsparumą radioterapijai. Mokslininkai tyrė navikinių mikrotubulių formavimo mechanizmus, jų savybes ir funkcijas, taip pat jų ryšį su auglių atsparumu gydymui ir nustatė potencialius gydymo tikslus, kurių poveikis gali būti veiksmingas požiūris į tokių gliomų gydymą.

Astrocytomas ir jų agresyviausia glioblastoma (ar glioma, ryžiai).1) yra viena iš labiausiai mirtinų vėžio formų. Jie atsiranda iš gelio audinio kamieninių ląstelių, kurios paprastai palaiko smegenų struktūrą ir apsaugo smegenų neuronus nuo žalos. Gliomai linkę skleisti daigumą aplinkiniuose audiniuose, dėl kurių žala nervinėms ląstelėms ir mirtis dėl sutrikusios centrinės nervų sistemos funkcijos. Dėl šių navikų morfologinių savybių chirurginė intervencija ir radioterapija yra neveiksmingos. Gliomai beveik visada mirtina (iš jų kasmet Jungtinėse Amerikos Valstijose miršta apie 14 000 žmonių).

Pav. 1. Kairės parietinės skilties glioma (kompiuterio tomograma su kontrasto stiprinimu). Vaizdas iš ru.wikipedia.org

Tuo pačiu metu žinoma gana retai gliomos forma – oligodendroglioma, kuri yra gana gerai gydoma radiju ir chemoterapija. Ypatinga oligodendrogliomų ypatybė yra junginių išbraukimas iš chromosomų 1p / 19q regionų. Kokie mechanizmai yra susiję su šia funkcija dar nėra patikimai žinomi.

Didelė Vokietijos mokslininkų ir klinikų mokslininkų grupė, bendradarbiaudama su kolegomis iš Austrijos, Norvegijos ir Kanados, savo darbą išsiaiškino dėl skirtingo jautrumo gydant šias gliomos formas priežastis.Pagrindinis tyrimo vaidmuo priklausė Vokietijos vėžio tyrimų centrui (Deutsche Krebsforschungszentrum). Šis darbas atliekamas geriausių Europos mokslo mokyklų tradicijų ir yra tikrai gražus ir elegantiškas.

Ląstelės, gautos iš įvairių žmogaus glioblastomų, buvo paženklintos fluorescuojančiais proteinais ir persodintos į pelių smegenis. Naudodami lazerinį skenavimo mikroskopą mokslininkai pastebėjo navikų vystymąsi ir morfologiją. in vivoper specialius langus, pagamintus galvijų galvoje. Kai auglys atsirado auglys (2 pav.), Pirmą kartą buvo pastebėti trumpi iš jų ląstelių išsišakojimai, prasiskverbianti į normalų audinį, tada atsirado ilgas pluoštas, jungiantis atskiras naviko ląsteles.

Pav. 2 Lazerinė skenavimo mikroskopija in vivo. Glioblastomos ląstelių, persodintų į pelės smegenis, 60 dienų augimas (D20, D40, D60). Rodyklės rodo, kad auglių ląstelės, įkyrusios įprastą audinį, išsiskleidžia arrowheads – ilgos navikinių ląstelių jungtys. Raudonai dažytos kraujagysles. Vaizdas iš straipsnio diskusijoje Gamta

Detali lazerio ir elektronų mikroskopija iš šių pluoštų parodė, kad jie yra mikrotutos, kurių vidutinis skerspjūvis yra 1,6 μm.2 ir 500 mikronų ilgio ir daugiau.Baltymų sudėtyje, dydyje ir egzistavimo trukme jie labai skiriasi nuo anksčiau žinomų tarptulogių junginių – tunelių nanovamzdelių, membraninių nanovamzdelių (žr. Membranos nanotube) ar ctonemų (žr. "Cytoneme"). Todėl autoriai padarė išvadą, kad tai yra naujos struktūros, skirtos tarpdalykiniam bendravimui ir naviko plitimui, ir vadinamos "naviko mikrotubais" (TM). Per naviko mikrotuubulius, įvairios ląstelinės struktūros, netgi tokios pat kaip ir branduolys, galėtų migruoti iš ląstelės į ląstelę.

Panašūs mikrotubai buvo rasti pacientų navikuose. Jų buvimas ir ilgis koreliuoja su naviko piktybiškumo laipsniu ir ligos prog nozija. Taigi, navikinių mik- tupūnelių, kurių ilgis yra didesnis nei 50 μm, buvo nustatyta tik 19% II tipo piktybiškumo oligodendrogliomų, bet 93% IV klasės glioblastomos navikų.

Tyrimas apie naviko mikrotubų fiziologines savybes parodė, kad per juos praeina vadinamosios "tarpdisluoksnės" kalcio bangos (keitimasis kalcio jonais).2+) Iš jau paminėtų membraninių nanovamzdelių ir kanalų tarp kontaktinių ląstelių Ca2+ tai reguliuojama specialiomis struktūromis – tarpo ryšiais (Gap jungtimis), per kurias ląstelės keičiasi įvairiomis molekulėmis ir elektros impulsais.Šie atotrūkio jungtys atviri ir uždaryti su kompleksais, pastatytais iš specialių baltymų, konnexinų (Connexin, 3 pav.).

Pav. 3 Atstumo tarp gretimų ląstelių struktūra. C pav. Svetainė ru.wikipedia.org

Žmonėse yra žinomas 21 konnexinas. Autoriai teigė, kad navikinių mikrotubulių "vartai" taip pat yra suformuoti konnexinų ir išaiškinti, kurie iš jų yra. Jie priėjo prie nuomonės, kad oligodendrogliomos, neturinčios naviko mik- robranduolių, gali gaminti konnexinus, kurie yra žymiai silpnesni nei tokių mikrotubų turtingi astrocitomai. Analizuojant 250 kontraksinų gliomą, nustatyta, kad astrocitomų atveju labai padidėjo tik konnexino 43 ekspresija (GJA1 – Gap jungties alfa-1 baltymas arba Cx43-konnexinas 43). Šis skirtumas buvo tiesiogiai patvirtintas dėl pacientų navikų, naudojančių imunohistocheminę analizę. Be to, CK50 buvo aptiktas naviko mikrotubų sankirtos. Stebėjimas "kalcio bangos" parodė, kad Ca jonai2+ gali prasiskverbti iš vieno naviko mikrotubulių į kitą.

Norėdami suvokti naviko mikrotubulių vaidmenį kuriant naviko terapiją, atsparumas radioterapijai, jo atskirų ląstelių branduoliai buvo išjudinti lazerio spinduliu.Jei ląstelė iš pradžių buvo bendruomenės, kurią sujungė naviko mikrotubai, dalis, į ją prisijungė nauji mikrotuonai, kurie keletą dienų pristatė jai naują branduolį. Jei paveikta ląstelė nebuvo susijusi su kitu navikinių mikrotubulių tinklu, tada branduolio regeneravimas buvo labai retas. Po to, kai lazerio spinduliuotas plotas buvo iš kelių ląstelių, daugelis navikų mikrotukų buvo nukreipti į paveiktą plotą, po kurio audinių ląstelių tankis šioje vietoje žymiai padidėjo.

Dėl citotoksinio rentgeno spinduliuotės poveikio (įprastinės naviko terapijos) ląstelės, sujungtos naviko mikrotubais, taip pat buvo labiau atsparios nei nesusijungtos ląstelės. Cx43 ekspresijos slopinimas naviko mikrotubulų tinklo ląstelėse privertė juos labiau jautriai reaguoti į rentgeno spindulius; tačiau tai neturėjo įtakos ląstelių jautrumui be mikrotubų. Norint ištirti galimus rezistencijos mechanizmus, susijusius su naviko mikrotubais, mokslininkai nustatė intracellulinį kalcio lygį prieš ir po apšvitinimo. Pradinis kalcio lygis buvo vienodas visose ląstelėse ir liko ląstelėse, sujungtose mikrotubų tinkle.Ir ląstelėse be naviko mikrotubų ji tapo labai skirtinga.

Pav. 4 Padidėjęs navikų jautrumas radioterapijai dėl GAP-43 slopinimo transplantuojamosiose ląstelėse naudojant mažą spintelės RNR (shRNA). Parodytas naviko tūrio ir pelių smegenų tūrio santykis 60 dienų po apšvitinimo (115 dienų po transplantacijos). Straipsnyje aptariama Gamta

Galiausiai autoriai sugebėjo rasti ir apibūdinti naviko mikrotubulių formavimo veiksnius, nustatyti jų vaidmenį naviko progresavime ir mikrotubų santykį su auglio rezistencija gydymui. Molekulinės gliomų skirtumų paieška su 1p / 19q delecijos buvimu ar nebuvimu literatūroje ir duomenų bazėse parodė, kad tokiu veiksniu gali būti Growth Associated Protein GAP-43. Yra žinoma, kad šis baltymas yra augančių nervų ląstelių aksonų galuose. Eksperimentuose buvo parodyta, kad GAP-43 taip pat yra ir besivystančių naviko mikrotubų galuose. Dirbtinis GAP-43 ekspresijos slopinimas neturėjo įtakos ląstelių gyvybingumui in vitro. Tačiau in vivo buvo vėžinių mikrotubulių formavimosi ir struktūros pažeidimas,lėtėja ląstelių dalijimasis ir infiltracijos į sveikus audinius, apskritai lėtėja naviko augimas. Todėl pelės išgyveno ilgiau. Molekuliniame lygmenyje Cx43 ekspresija buvo slopinama. Labai padidėjo navikų jautrumas radioterapijai (4 pav.). Jei ląstelės silpnai agresyvių navikų su delecijų 1p / 19q dirbtinai įvesta genas yra aktyvus GAP-43, jie įgyja NT objektai agresyvią astrocitomos, naviko pradėjo, kad susidarytų Microtube tinklą, ir transplantacija į pelių smegenų eksponuojama aukštą gebėjimą invazinio augimo ir atsparumas radioterapija.

Vėžinių mikrotubulių tinklo funkcionavimas yra svarbus mechanizmas, užtikrinantis auglių augimą ir atsparumą naviko terapijai. Šis mechanizmas priklauso nuo molekulių, susijusių su genų, lokalizuotų chromosomose 1p ir 19q, funkcionavimą. Vėžinių mikrotubulių tinklą reguliuoja Cx43 konnexinai. Atsparumo navikui mechanizmas gali būti sugebėjimas perskirstyti Ca jonus.2+ ir yra lygus iki leistinos koncentracijos vietos perteklių mirtina dėl spindulinės terapijos atsiradusioms ląstelėms.Kiti junginiai, kurie gali cirkuliuoti per naviko mikrotubules, pvz., Antioksidacinį glutationą, taip pat gali apsaugoti naviką. Gimdymo ląstelės prisitaiko prie GAP-43, kuris paprastai užtikrina aksonų augimą (nervinių ląstelių procesus) jų poreikiams, naudojant jį kaip veiksnį naviko mikrotubų formavimui.

Gauti rezultatai ne tik labai prisideda prie piktybinių navikų pobūdžio ir veikimo supratimo, bet taip pat gali būti praktiškai taikomi glioblasto terapijai. Naujas gydymo tikslas gali būti Cx43. Cx43 blokuojantys vaistai dabar naudojami lėtinėms odos opoms gydyti, o pastaruoju metu buvo įrodyta, kad Cx43 slopinimas gali padidinti glioblastomos jautrumą chemoterapijai (S. Murphy ir kt., 2016. Tačiau gali būti šalutinių poveikių, nes Cx43 funkcija yra būtina, pavyzdžiui, sinchronizuoti širdies ląstelių susitraukimus. GAP-43, atrodo, yra daug žadantis tikslas, tačiau šiuo atveju taip pat negalima pašalinti šalutinių poveikių.

Šaltiniai:
1) Matthias Osswald ir kt. Smegenų auglio ląstelės jungiasi prie funkcinio ir atsparaus tinklo. Gamta. 2015. V. 528. P. 93-98.
2) Harald Sontheimer. Smegenų vėžys: auglio ląstelės kaimynystėje // Gamta. 2015. V. 528. P. 49-50. (Anotacija į aptariamą straipsnį M. Osswald ir kt., 2015 m.)
3) Susan F. Murphy, Robin T. Varghese, Samy Lamouille, Sujun Guo, Kevin J. Pridham, Pratik Kanabur, Alyssa M.Osimani, Shaan Sharma, Jane Jourdan, Cara M. Rodgers, Gary R. Simonds, Robert G. Gourdie ir Zhi Sheng. Connexin 43 inhibitorius jautrina chemoresizuojančią glioblastomą ląsteles temozolomidui Vėžio tyrimai. 2016. V. 76. P. 139-149.

Вячеслав Калинин


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: