Blogi kaimynai sugadina kraują • Viačeslavas Kalininas • Mokslinės naujienos apie "Elementus" • Onkologija, genetika

Blogi kaimynai sugadina kraują

Pav. 1. Kairėje – genų mutacija Ptpn11 pelių ir žmogaus kraujo ląstelėse sukelia JMML, vieną iš mieloproliferacinių neoplazijų (MPN). Teisingai mutantinio geno ekspresija Ptpn11 stromos ląstelėse (stromos ląstelė) Hematopoetinės ląstelės sukelia MPN pelėms. Mutantinės stromos ląstelės sukelia uždegiminius veiksnius, įskaitant CCL3 baltymą, dėl kurio kyla piktybinis normalių kraujo kūnelių transformavimas, dėl kurio susidaro JMML panašus MPN. MPN vystymąsi gali slopinti blokuojant CCL3 aktyvumą (CCL3 blokatorius) Paveikslėlis iš populiarios santraukos iki aptariamo straipsnioGamta

Buvo tvirtai įsitikinęs, kad vėžys, piktybinis ląstelės degeneracija, yra dėl jo atsiradusių mutacijų. Amerikos mokslininkai parodė, kad tai ne visada. Bandydami su pelėmis, jie nustatė, kad leukemija (kraujo vėžys) gali atsirasti dėl mutacijų ne tik kraujodaros ląstelėse, bet ir jų mikroskopoje. Gauti rezultatai yra labai svarbūs tiek teorinei onkologijai, tiek klinikinei praktikai.

Gerai žinoma, kad vertikaliųjų kamieninių ląstelių mutacijos, lokalizuotos plokščių kaulų raudonųjų kaulų smegenyse (krūtinkaulio, dubens kaulų), gali sukelti labai daug baltymų kraujo ląstelių – leukocitų -, kuriuose yra šių mutacijų. Dėl to išsivysto kraujo vėžys – leukemija ar leukemija.Toliau aptarta viena rūšies kraujo vėžys, rastas mažiems vaikams, jaunatvine mielomonocitine leukemija (žr. Nepilnamečių mielomonocitinė leukemija, JMML). JMML nurodo mieloproliferacinę neoplaziją (žr. Mieloproliferacinis navikas, MPN), kurioje kaupiasi mieloidiniai ląstelės. Šiuo metu ši leukemija gydoma pašalinant sergančias hematopoetines kamienines ląsteles chemoterapija ir paskui transplantuojant tokias ląsteles iš sveiko donoro. Tačiau maždaug pusėje atvejų po tokios procedūros liga pasikartoja.

Yra žinoma, kad leukemijos, ypač JMML, atsiradimo rizika yra didelė vaikams, kurių gausiai paveldima anomalija (1: 8000 naujagimių) – Noonan sindromas. 50% Noonan sindromo sergančių pacientų turi geno mutacijas Ptpn11kuris aktyvuoja vieną iš jo užkoduotų tirozino baltymo fosfatazių (PTP) – SHP2. Šios mutacijos yra dominuojančios: vienoje iš poros diploidinių genomo genų yra pakankamai mutacijų, kad pasireikštų liga. Taip pat yra daugybė ne paveldimų, bet atsitiktinių JMML atvejų. Tokiais atvejais daugiau kaip 90% kraujo ląstelių sergančių pacientų nustatė genų mutacijas, kurios kontroliuoja informacijos perdavimo signalą RAS-ERK ląstelėje. Iš jų jau žinomas genas ypač mutavo. Ptpn11. Iki šiol dirbti su komunikacijos mutacijomis Ptpn11 su JMML, jis daugiausia dėmesio skyrė hematopoetinėms ir kraujo ląstelėms.

Straipsnio autoriai aptariami 2007 m Gamta atlikti bandymai pelėms, kurios buvo įvestos genetiškai modifikuotuose konstruktuose, kurie suteikė selektyvų geno ekspresiją Ptpn11 su mutacija E76K tam tikruose audiniuose. Ištyrus genų produktą aktyvuojančių mutacijų poveikį. Ptpn11 skirtingų tipų ląstelėse.

Kaip rezultatas, anksčiau patvirtinti įrodymai, kad Ptpn11E76K hematopoetinėse ląstelėse, pelėms sukelia JMML tipo MPN. Mutantinėse pelėse pastebėtas MPN būdingų simptomų kompleksas: labai padidėjęs blužnis, ryškus baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus padidėjimas, leukemijos požymiai kaulų čiulpuose ir kituose audiniuose bei organuose.

Tačiau taip pat paaiškėjo, kad esant šiai mutacijai stromos ląstelėse (aplinkoje esančiose kraujo kūnelių kamieninėse ląstelėse), pelėms pastebėtos MPN apraiškos – nepaisant to, kad nėra mutacijų hematopoetinėse ląstelėse ir kraujo kūneliuose (2 pav.). Mutantinė mikro aplinka žymiai pagreitino kraujo kūnelių diferencijavimą į brandžias formas ir sukėlė piktybinį jo kaupimąsi kraujyje.

Pav. 2 MPN specifinis dydžio padidėjimas (kairėje) ir masė (dešinėjeblužnis pelėms su mutacijomis Ptpn11E76K kraujagyslių kamieninėse ląstelėse. A – pelės be mutacijos, B – pelės su mutacija. Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Be to, pasirodė, kad jei genetiškai įprastos hematopoetinės kamieninės ląstelės iš mutantinės mikropraklės persodinami į normalias peles, jos taip pat sukuria MPN. Taigi mutantinė mikro aplinka normalių kraujo kūnelių ląstelėse sukelia keletą kitų nei mutacijos Ptpn11E76K pakeitimai, kurie daro juos piktybiniais. Ką šie modifikuoti ir kaip jie veikia RAS-ERK signalo kelią dar nėra aišku. Šių modifikacijų pobūdžio nustatymas gali padėti suprasti, kodėl 5-10% JMML atvejų genetinis ligos pobūdis išlieka nežinomas.

Muzikinės molekulinės aplinkos veikimo mechanizmų tyrimas parodė, kad šie ląstelės išskiria daugybę biologiškai aktyvių molekulių, susijusių su uždegiminiais procesais. Šios molekulės gali būti naudojamos kaip biologiniai žymenys, didinantys JMML riziką vaikams. Tarp jų ypač įdomu buvo chemokino CCL3, kurio pagilinimas buvo pastebėtas ne tik eksperimentinėse pelėse, bet ir vaikams su JMML. Įvadas Ptpn11E76KCCL3 receptorių antagonistų pelės, blokuojančios jo veikimą, leido "išgydyti" juos nuo neoplazijos. Sumažėjo blužnies svoris (3 pav.), Baltųjų kraujo ląstelių skaičius kraujyje sumažėjo ir mieloidinių ląstelių skaičius kaulų čiulpuose, blužnyje ir kraujyje. Ši pastaba yra labai vertinga. Galbūt tokių inhibitorių vartojimas sulėtins JMML vystymąsi pacientams, atleidžiant juos nuo kamieninių kraujo kūnelių transplantacijos.

Pav. 3 Šešiasdešimt septynių mėnesių amžiaus pelės, kuriose šis genas buvo išreikštas hemopoetinių ląstelių stroma Ptpn11E76K, 23 dienas buvo skiriami CCL3 antagonistai (B) Rodo blužnies dydžio sumažėjimą (kairėje) ir jo masė (dešinėje), palyginti su "negydomomis" pelėmis (A) Paveikslėlis iš aptariamo straipsnio Gamta

Taigi atliktais tyrimais leidžiama nustatyti svarbiausią faktą: kaulų čiulpų hemopoetinių ląstelių mutacijos mikroskopijoje gali sukelti leukemiją. Gauti rezultatai atveria plačias perspektyvas tolesniam tyrimui. Pavyzdžiui, Noonan sindromu yra žinomos įvairios geno mutacijos. Ptpn11, taip pat mutacijos daugelyje kitų genų. Būtina nustatyti, kiek mutacijos yra Ptpn11 o šių kitų genų mutacijos kaulų čiulpų mikroelementų ląstelėse gali būti susijusios su JMML klinika.

Amerikos mokslininkų darbo rezultatai gali įtakoti pažangą įvairiose onkologijos srityse. Vis labiau tampa aišku, kad vėžio ląstelių sąveika ir jų mikro aplinka labai veikia vėžio vystymąsi (ne tik leukemiją) ir jo reakciją į gydymą. Yra žinoma, kad uždegiminiai procesai gali sukelti vėžį ir prisidėti prie jo progresavimo. Vėžinių navikų atveju pagrindinis su naviku susijęs uždegimo poveikis yra priešvėžinis imuninis atsakas. Todėl įdomu sužinoti, kaip efektyviai veikia pelės JMML, slopina CCL3 veikimą – priešuždegiminį gydymą – stimuliuoja ar padidina imuninio atsako nuo leukemijos poveikį.

Šaltinis: Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu. Leukemogeninis poveikis Ptpn11 aktyvuojančios kamieninių ląstelių mikrostemos mutacijas // Gamta. 2016. V. 539. P. 304-308.

Taip pat žiūrėkite:
Gordonas Chanas, Benjaminas G. Neelis. Vėžys: blogi kaimynai sukelia blogą kraują // Gamta. 2016. V. 539. P. 173-175. (Populiari santrauka prie aptariamo straipsnio.)

Вячеслав Калинин


Like this post? Please share to your friends:
Parašykite komentarą

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: